Cardiotoxicité

Les troubles cardiocirculatoires au cours des intoxications représentent la première cause de gravité et de mortalité. La mortalité globale des intoxications n’excède pas habituellement 1 % mais elle peut atteindre 15 à 20 % au cours des intoxications par les cardiotropes . Les mécanismes de ces défaillances cardiocirculatoires sont très polymorphes et, pour un même toxique, plusieurs mécanismes sont souvent impliqués. L’existence d’une pathologie sous-jacente, d’une intoxication polymédicamenteuse rend leur interprétation plus difficile.

Le cœur est un organe vital de l’organisme, et s’il n’est pas une cible fréquente, il peut néanmoins être lésé par de nombreux toxiques.

RAPPEL ANATOMOPHYSIOLOGIQUE

A) Composition su système cardio-vasculaire

Le système circulatoire a pour fonction de transporter vers les cellules l’oxygène et les substances nutritives et d’emmener les déchets de l’activité cellulaire vers les émonctoires ou vers les organes de détoxication.
Il comprend:

– une pompe: le cœur;
– des tuyaux: artères, veines, capillaires.

B) Le cœur

Le cœur est un muscle fonctionnant comme une pompe, pour propulser le sang dans les artères, qui le véhiculent dans tous les tissus de l’organisme.

Le cœur n’est pas plus gros que le poing, mais c’est un muscle extrêmement puissant.

C’est un organe musculeux d’environ 250 grammes, ayant la forme d’une pyramide triangulaire. Sa pointe est orientée vers le bas, vers la gauche et vers l’arrière. Il est situé entre les deux poumons à l’abri du grill costal antérieur et du sternum.

1- Morphologie cardiaque

Le cœur est un organe creux composé de deux entités distinctes séparées: le cœur droit et le cœur gauche. Chaque cœur est composé d’un ventricule et d’une oreillette séparés par la valve tricuspide pour le cœur droit et la valve mitrale pour le cœur gauche. Le septum interauriculaire est la cloison séparant les oreillettes, le septum ventriculaire la cloison séparant les ventricules.

Morphologie du cœur

Le cœur est formé de trois parois qui sont de l’extérieur vers l’intérieur: l’endocarde, le myocarde (muscle), le péricarde composé lui-même de deux feuillets, le péricarde viscéral et le péricarde pariétal entre lesquels se trouvent quelques centimètres cubes de liquide péricardique.

Le cœur est en grande partie musculaire : le myocarde est le constituant essentiel.

– Troncs vasculaires

La veine cave supérieure (VCS) et la veine cave inférieure (VCI) arrivent dans l’oreillette droite.
Les 4 veines pulmonaires arrivent au coeur gauche (dans l’OG).
L’aorte repart du VG.
L’artère pulmonaire (qui se divise rapidement en 2) part du VD.

– Valves

Le rôle des valves est d’empêcher le mouvement rétrograde du sang
• .Les valves auriculo-ventriculaires font communiquer OD et VD, OG et VG. Ce sont des replis membraneux de la paroi interne du coeur, l’endocarde. Il s’agit de tissu conjonctif, fibreux. Il y a plusieurs voiles :
• trois à droite, formant la valvule tricuspide,
• deux à gauche : valvule mitrale.
Les valves auriculo-ventriculaires sont grandes et fines, d’aspect fragile. Elles sont dotées de haubans : les cordages, qui empêchent leur retournement. Les cordages sont rattachés à des excroissances ou des renforcements du myocarde : les muscles papillaires, ou piliers (gravité de leur rupture).
• Les valves sigmoïdes sont entre ventricules et artères. Le diamètre est beaucoup plus petit. Elles sont situées à la base de chaque artère et constituées de 3 replis fibreux en cupules. Lors de l’éjection du sang, les cupules sont plaquées contre la paroi artérielle. Les sigmoïdes n’ont ni cordage ni pilier de rattachement. On parle de sigmoïdes pulmonaires et sigmoïdes aortiques.

Les valves sont situées dans le même plan, incliné à 45°. Ce plan est appelé base du coeur. Chaque valve s’appuie sur un anneau cartilagineux qui la maintient ouverte.
Les valves sont entourées d’un tissu fibreux qui donne sa forme au coeur.
Les valves permettent la circulation du sang dans le bon sens : elles imposent la circulation des veines vers les oreillettes puis les ventricules et les artères.

Les valves cardiaques

– Myocarde

C’est une entité qui n’est pas homogène : on distingue le myocarde auriculaire et le myocarde ventriculaire.
Le myocarde du VG est plus épais que celui du VD (il effectue plus de travail).
Le myocarde auriculaire est très mince.
Les cavités s’ouvrent aux gros troncs vasculaires.

Le myocarde et sa circulation sanguine : LA CIRCULATION CORONAIRE

Le tissu musculaire du cœur possède sa propre circulation artérielle et veineuse systémique. Les artères coronaires droites et gauches prennent naissance sur l’aorte thoracique ascendante. L’artère gauche est plus importante que l’artère droite; elle comporte deux rameaux l’artère interventriculaire antérieure et l’artère circonflexe. Chaque branche artérielle vascularise son propre territoire. Il peut se développer une circulation collatérale composée de petites ramifications pour contourner un étranglement artériel du fait d’un dépôt (athérome).

La plus grosse partie du sang veineux rejoint un gros tronc, le sinus coronaire qui se jette dans l’oreillette droite.

myocarde et sa circulation sanguine

Métabolisme du myocarde

Le myocarde fonctionne uniquement en aérobiose en utilisant 5 sources d’énergie:

• les acides gras représentant 60% à 65% de l’énergie
• le glucose représentant 15 % à 20%
• le lactate représentant l0% à 15%: le cœur en est le seul organe utilisateur; après transformation en pyruvate, il entre dans le cycle de Krebs:
• les corps cétoniques
• les acides aminés

La consommation propre d’oxygène du myocarde (MVO2) correspond au double produit :

2X Fréquence cardiaque (Fc) x Tension artérielle systolique (TAS).

Le myocarde extrait en moyenne 60% à 70% de l’oxygène (O2) du sang artériel coronarien (pour 10 à 20% au niveau des autres organes). Cette capacité permet au myocarde de consommer 10% des besoins en O2 de l’organisme alors que son débit sanguin à l’effort n’est multiplié que par 3 à 5. 85% du volume sanguin coronaire passe par le VG

Le myocarde extrait plus d’O2 que le muscle squelettique, et ne peut au mieux que quadrupler le débit coronaire (1000 ml), alors que le muscle squelettique extrait moins d’oxygène au repos, qu’il peut doubler à l’effort et multiplier son débit par 30. Cette limitation du cœur à augmenter son approvisionnement en O2 explique son extrême sensibilité aux perturbations coronaires.

Si l’augmentation du débit sanguin ne suffit pas à couvrir les besoins en O2 du myocarde, le myocarde est en ischémie. L’hypoxie myocardique entraîne rapidement un infarctus. 8 contractions ou 8 secondes sans O2 détériorent les performances du cœur.

Les contractions du myocarde bloquent complètement sa circulation. La diastole est donc le temps essentiel à la circulation coronaire.

Les actions sympathiques et parasympathiques sont inversées au niveau des vaisseaux du myocarde.

Force de contraction myocardique

La force de contraction du muscle cardiaque augmente à l’effort du fait de:

-la loi de Franck Starling: l’étirement des fibres musculaires préalablement à la contraction augmente la force de la contraction, parce que la puissance optimale d’un muscle se situe entre 90 et 110% de sa longueur initiale; donc l’augmentation du remplissage diastolique du VG liée à l’accroissement du retour veineux étire les fibres myocardiques et majore la force de contraction;

-la libération des catécholamines qui augmentent l’ATP et donc la force de contraction;

-la baisse des résistances périphériques à l’effort;

– Tissus spécialisés

Ils assurent l’automatisme et la conduction

Automatisme
Le coeur est un muscle qui entre en activité périodique de manière autonome : un coeur continue à battre même s’il est dénervé.
le coeur est autonome, et régulé par le SNV.
Les ondes électriques doivent se propager dans le coeur.
Il existe 2 zones automatiques :
• tissu nodal : noeud de Keith et Flack ou noeud sinusal. C’est le centre de l’automatisme normal du muscle cardiaque. Il est à l’origine d’une activité rythmique régulière. Il mesure 2 cm de long et 2 mm de large, à la base de la veine cave supérieure.
• noeud auriculo-ventriculaire : d’Aschoff-Tavara, dans le plancher de l’OD. Il rétablit le rythme quand le noeud AV est en panne.

Conduction
Le tissu fibreux de la base du coeur n’est pas excitable.
La conduction se fait par le faisceau de His, qui part du noeud AV et arrive au sommet du septum. Il se divise alors en réseau de Purkinje qui rejoint la pointe du coeur, et se ramifie abondamment dans le myocarde ventriculaire.
Le faisceau de His donne une branche droite pour le VD et une branche gauche qui de divise en 2 hémibranches.

Tissus spécialisés du coeur

– Pericarde

Le péricarde est – comme la plèvre – une enveloppe fibreuse en forme de sac qui enveloppe le coeur comme une main. Il comprend 2 feuillets :
• viscéral (en relation avec l’organe)
• pariétal (en relation avec la paroi externe)
entre les deux : la cavité péricardique qui contient un liquide lubrifiant.
il permet au coeur de bouger (il effectue des mouvements de vrille), tout en le maintenant.

Le péricarde peut être la source de pathologie :
• péricardite : inflammation, source de douleurs pénibles
• tamponnade accumulation excessive de liquide dans la cavité par oedème péricardique. Or le péricarde est presque inextensible et le volume occupé par le liquide est pris sur le volume de remplissage cardiaque. Cela provoque une insuffisance cardiaque grave : collapsus, élévation de la pression veineuse et pouls paradoxal. C’est une urgence médicale.
(L’ablation du péricarde n’est pas gênante à long terme).

2- CONSTITUANTS HISTOLOGIQUES

1. Paroi myocardique

a) Myocytes cardiaques :

Ce sont des cellules musculaires rectangulaires qui s’emboîtent. Elles sont striées (assimilables aux cellules des muscles volontaires). Elles contiennent beaucoup de mitochondries.
Les cellules sont rattachées au niveau de disques intercalaires (car efforts importants).
Elles représentent
• en masse 75 % du muscle cardiaque
• en nombre : 25 % de toutes les cellules.
Elles sont incapables de se reproduire.

b) Fibroblastes

• 20 % de la masse
• 70 % du nombre de cellules.
Leur rôle est très important
• colle entre les cellules striées
• captage de métabolites
• production d’hormones
• contrôle de l’environnement
• rôle dans la cicatrisation de l’infarctus : affection fréquente, correspondant à une nécrose cellulaire. Les globules blanc viennent digérer les cellules mortes et l’espace va être comblé par des cellules fibroblastiques. (zone inexcitable inerte).

2. Autres constituants

Les vaisseaux coronaires sont constitués de cellules endothéliales et de cellules musculaires lisses.
Le coeur reçoit une innervation : il n’y a pas de neurone complet dans le coeur : le corps cellulaire est à la surface ou à distance, mais il y a des terminaisons : synapses libérant des NT (lors d’un infarctus, tous les constituants sont en souffrance, les NT: acétylcholine et noradrénaline sont libérés de façon anarchique, constituant un facteur aggravant).
Le coeur est un organe excitable, contractile, endocrine, automatique.

3. Fonction endocrine du coeur :

Au niveau des oreillettes, les myocytes peuvent libérer une hormone le Facteur Natriurétique Auriculaire (FNA – ANF). C’est une substance qui va contrôler l’excrétion urinaire d’eau et de sodium. La plupart des cellules cardiaques peuvent en produire, mais seules les cellules auriculaires en produisent beaucoup.
Þ utile en cas d’hypervolémie, provoquant une tension auriculaire importante. Le FNA provoque une diurèse avec natriurèse faisant chuter la tension.
Les cellules endothéliales agissent en produisant des hormones à action locale, vasodilatatrices ou vasoconstrictrices. Ce sont les premières défenses contre les problèmes tensionnels. Après 45 ans, les cellules perdent leur capacité de vasodilatation, ce qui explique que les maladies cardiovasculaires affectent le sujet âgé.

3- Fonction cardiaque

 

Circulation sanguine entre les différents compartiments du coeur

– L’oreillette droite reçoit le sang veineux par les veines cave supérieures et inférieures.

– Le sang est ensuite propulsé dans le ventricule droit à travers la valve tricuspide.

– Le sang rejoint ensuite le poumon en franchissant la valve pulmonaire qui le sépare de l’artère pulmonaire.

– Après oxygénation dans le poumon, le sang rejoint l’oreillette gauche par les veines pulmonaires.

– Il est ensuite propulsé dans le ventricule gauche à travers la valve mitrale.

– La contraction du myocarde (muscle cardiaque) éjecte ensuite le sang dans l’aorte à travers la valve aortique. Le sang reviendra ensuite à l’oreillette droite par les veines caves.

Circulation sanguine entre les différents compartiments du coeur

4- Le cycle cardiaque

DEFINITIONS

L’activité cardiaque est un phénomène périodique qui se reproduit identique à lui-même à chaque période : il suffit pour le connaître d’étudier une seule période.
La notion de cycle cardiaque recouvre l’ensemble des phénomènes directement ou indirectement liés à l’activité cardiaque.
La période, T dure environ 1 seconde
La fréquence cardiaque Fc = 1/T
On exprime la fréquence sur la base des minutes par convention.

Le cycle cardiaque

Le cycle comprend une phase de travail, la systole (1/3), et une phase de repos, la diastole (2/3).
La phase de travail se divise en une phase de contraction et une phase d’éjection.
La diastole se divise en relaxation et remplissage. L’ordre est immuable.

Le cycle cardiaque est formé d’une contraction et d’un remplissage ventriculaire.

Lors de la contraction ventriculaire ou systole :

· les valves auriculo-ventriculaires tricuspide (cœur droit) et mitrale (cœur gauche) se ferment,

· les valves sigmoïdes artérielles pulmonaire (cœur droit) et aortique (cœur gauche) s’ouvrent,

· le myocarde se contracte et le sang est éjecté dans le poumon (cœur droit) et dans le circuit périphérique (cœur gauche).

Lors du remplissage ventriculaire ou diastole :

· les valves auriculo-ventriculaires s’ouvrent,

· les valves sigmoïdes artérielles se ferment,

· le sang en provenance du retour veineux par l’oreillette droite et en provenance du poumon par l’oreillette gauche peut remplir les ventricules.

Le temps de diastole est en général 2.5 fois plus grand que celui de la systole.

L’énergie de la diastole est assurée :

 par l’énergie du ventricule gauche non dissipée (éjection du sang),

 par l’aspiration du sang par le ventricule droit grâce à une différence de pression (15 mmHg) et non par un effet de pompe aspirante,

 par l’abaissement de la pression intra-thoracique (inférieure à la pression atmosphérique) lors de l’inspiration,

 par la pression des muscles, notamment ceux de la marche,

 par la compression, lors de la marche, de la plante du pied très richement vascularisée qui se comporte comme un réservoir spongieux.

Auscultation et cycle cardiaque
A l’auscultation, les battements cardiaques sont marqués par deux bruits, séparés par deux silences. Un petit silence sépare le premier bruit (B1) du second bruit (B2). Un silence plus long sépare B2 et B1.
Pendant le grand silence se produit la systole auriculaire, qui est la contraction des oreillettes et la diastole ventriculaire, qui est le relâchement des ventricules. Le sang est donc chassé des oreillettes vers les ventricules. Le grand silence est appelé diastole et se termine par le B1 qui correspond à la fermeture des valvules auriculo-ventriculaires pour empêcher le reflux du sang vers les oreillettes.
Vient ensuite le petit silence, qui correspond à la systole ventriculaire et à la diastole auriculaire. Il y a donc un nouvel apport de sang dans l’oreillette, en provenance des veines caves à droite et des veines pulmonaires à gauche, tandis que le ventricule se vide vers l’aorte à gauche et vers l’artère pulmonaire à droite. Le petit silence est appelé systole et se termine par le B2 qui correspond à la fermeture des valves sigmoïdes pour empêcher le reflux du sang vers les ventricules. Après le B2, un deuxième cycle recommence par une nouvelle diastole.

Activité électrique du coeur
Le coeur est doué de fonctionnement automatique grâce à l’existence d’un tissu nerveux particulier situé dans la masse cardiaque, le tissu nodal. Nous allons décrire ce tissu nodal. Un premier noyau, appelé noeud de KEITH et FLACK se situe dans la paroi de l’oreillette droite, près de l’orifice de la veine cave supérieure. Ce pace-maker auriculaire produit périodiquement des excitations qui diffusent dans la paroi des oreillettes et commandent la systole auriculaire.
L’influx se ramasse ensuite au niveau du noeud d’ASCHOW-TAWARA, situé dans la cloison interauriculaire.
L’excitation se propage alors aux ventricules par le faisceau de HIS, qui court dans la cloison interventriculaire. Le décalage entre la systole auriculaire et la systole ventriculaire est dû à la propagation de l’influx dans ce faisceau.
Le faisceau de His se divise ensuite en deux branches (une droite et une gauche), qui se ramifient elles-mêmes en fibres de Purkinje dans la paroi des ventricules.

 

5- LE POTENTIEL D’ACTION CARDIAQUE

1 – La cellule est polarisée pendant la diastole, le milieu endo-cellulaire négativement, et la membrane du côté extracellulaire positivement. Il existe entre les milieux extra et intra-cellulaires une différence de potentiel de l’ordre de -90 mV en début de diastole. Pendant la systole, la fibre se dépolarise, c’est le potentiel d’action qui est sous la dépendance de mouvements ioniques transmembranaires. On lui décrit quatre phases :

LE POTENTIEL D’ACTION CARDIAQUE

LE POTENTIEL D’ACTION CARDIAQUE

1.1 – La phase 0 Ascendante où le potentiel s’inverse brutalement correspond à l’afflux rapide de Na+ dans la cellule. Le potentiel passe de -90 mV à +20 mV.

1.2 – Les phases 1 et 2 ou plateau, sont sous la dépendance d’entrée de Na+ et Ca++ dans la cellule.

1.3 – La phase 3 ou repolarisation ramène la fibre au potentiel transmembranaire de repos, fortement électronégatif. Elle est sous la dépendance de sortie de K+ de la cellule.

1.4 – Enfin la phase 4 qui amène le potentiel transmembranaire au niveau du potentiel seuil (- 70 mV) à partir duquel survient une nouvelle dépolarisation. Cette phase est sous la dépendance d’échanges actifs Na+ – K+ (le Na+ sort de la cellule, le K+ y rentre). Ce phénomène actif est catalysé par l’ATPase membranaire.

2 – Signification fonctionnelle du potentiel d’action.
2.1 – La phase 0 : est d’autant plus rapide que le potentiel transmembranaire de repos est plus électronégatif, et réciproquement. Plus cette phase est rapide, plus la cellule conduit rapidement la dépolarisation. On décrit donc deux types de cellules :
Les cellules à réponse et conduction rapides (His et Purkinje) où le potentiel transmembranaire est fortement électronégatif et la phase 0 abrupte,
Les cellules à réponse et conduction lentes (noeud de Keith et Flack et noeud d’Aschoff-Tawara) où le potentiel transmembranaire de repos est faiblement électronégatif et la phase 0 plus lente.

2.2 – Les phases 1 et 2 correspondent à la période réfractaire absolue pendant laquelle la cellule ne peut être à nouveau dépolarisée. La période réfractaire absolue est donc proportionnelle à la durée du plateau.

2.3 – Pendant la phase 3, à partir d’un certain niveau de potentiel, la cellule recouvre la possibilité de se dépolariser à nouveau,

2.4 – La phase 4

Pendant la phase 4, le potentiel de repos est stable à – 90 mV dans les cellules myocardiques contractiles communes.
Inversement, il s’élève dans les cellules du tissu nodal. Cette élévation progressive du potentiel transmembranaire de repos va permettre à la cellule d’atteindre spontanément le potentiel seuil à partir duquel survient une nouvelle dépolarisation.
– Cette élévation est à la base de l’automatisme cardiaque. Elle est rapide dans les cellules à dépolarisation systolique lente (phase 0 lente) de telle sorte que leur fréquence de dépolarisation spontanée est élevée. On les appelle cellules pace-maker ou automatiques.
– Cette élévation diastolique du potentiel transmembranaire de repos est lente dans les cellules His-Purkinje, elles sont douées d’automatisme, mais leur fréquence de dépolarisation spontanée est basse.

3. Conduction

Au niveau macroscopique, c’est le rôle du faisceau de His et du tissu de Purkinje.

Comment l’excitation passe d’une cellule à l’autre ?
Au repos, la cellule cardiaque est polarisée, + à l’extérieur, – à l’intérieur. A un instant donné, la cellule excitée inverse son potentiel.
La propagation se fait par courants locaux, ce qui déplace la zone en activité        l’excitation est progressive le long de la cellule cardiaque, comme dans l’axone.
A l’extrémité de la cellule, il n’y a pas de synapse. Le passage des courants ioniques est possible par des structures qui se trouvent au niveau des disques intercalaires : jonction perméables ou jonctions gap.
Les courants locaux s’établissent facilement dans le compartiment extra-cellulaire et dans les espaces intracellulaires grâce aux jonctions gap.

La propagation du PA nécessite des jonctions gap en bonne condition. Elles sont régulées par Ca2+ et H+ qui les ferment. L’apparition d’une acidité (en cas d’infarctus par ex) entraîne un arrêt de conduction, un bloc de conduction par fermeture des jonctions gap.

6- Electrocardiogramme
Ces différentes phases de la conduction de l’influx dans le tissu nodal peuvent être enregistrées par l’électrocardiogramme. La dépolarisation de l’oreillette qui provoque sa contraction se marque par une petite onde arrondie et dirigée vers le haut. C’est l’onde P. Vient ensuite un segment plane appelé PQ. Ce segment est dit isoélectrique. La dépolarisation ventriculaire contemporaine de la systole ventriculaire s’exprime à l’E.C.G. par le complexe QRS. Celui-ci est suivi d’un second segment isoélectrique. Enfin, le cycle se termine par une petite onde T pointue et dirigée vers le haut, qui correspond à la repolarisation ventriculaire.

· Principe de l’ECG

q : charge électrique. qq’ forme un dipôle qui a une amplitude, un signe et une direction. L’ECG reflète les caractères de ce dipôle.

On considère le coeur pendant un cycle effectif. Des cellules vont être au repos, d’autres parcourues par un PA : l’excitation n’est pas instantanée. A chaque moment, on a un potentiel électrique représentatif de la zone excitée et un potentiel électrique représentatif de la zone au repos : il existe une ddp que l’on peut enregistrer en plaçant deux électrodes.
Il faut raisonner en terme de dipôle.

• Au début du cycle, il n’y a pas de ddp : on voit la ligne isoélectrique.
• Le front d’excitation progresse dans le ventricule : on enregistre le complexe QRS (80 ms).
• Pendant la phase en plateau (200 ms), toutes les cellules sont dépolarisées en même temps : elles sont au même potentiel, on a un retour à la ligne isoélectrique. Il n’y a aucune hétérogénéité dans le myocarde.
• Pendant la repolarisation, dans le ventricule des cellules sont en cours de repolarisation, d’autre non : la dépolarisation est plus lente et progressive : c’est l’onde T.
• Il reste à ajouter ce qui concerne les oreillettes : l’onde P qui représente la dépolarisation est beaucoup plus faible. La repolarisation ventriculaire se fait pendant le complexe QRS : on ne la voit pas sur l’ECG.

7- Contrôle de l’activité automatique du cœur
Bien que le coeur trouve en lui-même les centres de commande nécessaire à son activité, il doit adapter celle-ci aux besoins de l’organisme en variant son rythme et son débit. Ceci est rendu possible grâce au contrôle exercé sur l’activité cardiaque par le système nerveux végétatif.

· Le système parasympathique agit via le nerf pneumogastrique et exerce une action frénatrice sur le coeur. Cette action est permanente. Le médiateur chimique de ce système est l’acétylcholine.

· Le système orthosympathique, encore appelé sympathique, exerce une action accélératrice. Cette action ne s’exerce qu’en fonction des besoins et est donc discontinue. Le médiateur chimique utilisé par le système sympathique est l’adrénaline.

	Récepteurs	Action sur le coeur	Action sur les vaisseaux
Système sympathique	adrénergiques	β 1 : tachycardie -effet chronotrope + (fréquence). -effet inotrope + (contractilité) -effet dromotrope + (conduction) -effet bathmotrope + (excitabilité)	β 1 : dilatation. α : constriction.
Système parasympathique	muscariniques	Bradycardie -effet chronotrope – -effet inotrope –	Vasodilatation suivie d’une hypotension artérielle.

Les oreillettes sont innervées par beaucoup de fibres nerveuses sympathiques et parasympathiques; les ventricules ne reçoivent, à toutes fins pratiques, que des fibres sympathiques.

La stimulation de nerfs sympathiques cardio-accélérateurs entraîne la libération d’épinéphrine( adrénaline) et de norépinéphrine (NOR adrénéline): ce sont les catécholamines. Les catécholamines augmentent la contractilité du myocarde. On admet qu’une stimulation sympathique maximale double la force de la contraction ventriculaire. L’épinéphrine libérée par la médullo surrénale, sujette à l’influence sympathique, entraîne les mêmes réponses cardiaques, mais plus lentement.

L’acétylcholine hormone du système nerveux parasympathique, ralentit le rythme de la dépolarisation sinusale et, par le fait même, la fréquence cardiaque. Cette influence est transmise par l’intermédiaire du nerf vague dont les corps cellulaires sont situés dans le centre cardio-inhibiteur du tronc cérébral. Une stimulation du nerf vague n’a à peu près pas d’effet sur la contractilité du myocarde. L’entraînement physique installerait un déséquilibre entre l’activité tonique des neurones sympathiques (accélérateurs) et celle des neurones parasympathiques (ralentisseurs) en faveur de ces derniers. Cet effet est probablement le résultat conjoint d’une augmentation de l’activité parasympathique et d’une diminution de l’activité sympathique.

Régulation par le système nerveux central

La puissance et la fréquence des contractions sont modulées par des centres situés dans le bulbe rachidien, par le biais de nerfs cardio-modérateur et cardio-stimulateur. Ces centres nerveux sont sensibles aux conditions sanguines: pH, concentration en dioxygène.

Régulation hormonale

Les hormones telles que l’adrénaline et la noradrénaline (hormones du synstème adrénergique ou [ortho]sympathique) ou les hormones thyroïdiennes (T3) favorisent la contractilité. Au contraire, les hormones telles que l’acétylcholine (hormone du système cholinergique ou parasympatique) ralentissent le rythme cardiaque.

Le système sympathique en plus de son action directe sur le coeur va notamment provoquer une dilatation des artères coronaires (ainsi que des bronchioles) qui vascularisent le coeur permettant alors une augmentation du débit sanguin et donc une augmentation de l’effort musculaire est possible donc une augmentation de la fréquence des contractions. Le système parasympathique au contraire va produire une constriction des artères cornaires (et des bronchioles) entrainant alors une diminution du débit sanguin une diminution de l’effort musculaire potentiel, agissant à la manière d’un « frein moteur ».

CARDIOTOXICITE

ensemble des altérations fonctionnelles ou structurales cardiaques, induites directement ou indirectement par des xénobiotiques ou leurs métabolites, quelle que soit la voie de pénétration

MÉCANISMES DE LA CARDIOTOXICITE

Au cours d’une intoxication, la défaillance cardio-circulatoire peut être due à deux mécanismes principaux.

– Action directe, sur le cœur par mécanisme direct ou par mécanisme immunoallergique provoquant des atteintes foncionelles en modifiant la contractilité, la fréquence cardiaque, ou structurales

-Action indirecte, sur les variables du système cardiocirculatoire par modification des résistances vasculaires systémiques ou du retour veineux.ou d’une insuffisance respiratoire, d’un trouble métabolique, d’une hypovolémie, d’une hypothermie, d’une complication septique ;

Selon le mécanisme d’action principal, on peut distinguer différentes catégories de toxiques ayant une toxicité cardiovasculaire. Le principal mécanisme étant représenté par l’effet stabilisant de membrane.

A- Interférences avec l’homéostasie ionique

1. Effet stabilisant de membrane

L’effet stabilisant de membrane est la conséquence de l’interaction non spécifique de certaines substances lipophiles avec les lipoprotéines de la bicouche phospholipidique des membranes cellulaires, entraînant une altération de ses propriétés électrophysiologiques .

Cette action est principalement médiée par :

l’inhibition du canal sodique responsable du courant sodique entrant rapide (phase 0 du potentiel d’action) .

La dépolarisation de la membrane plasmique est secondaire à la diffusion passive des ions Na+ au travers des canaux sodiques, en suivant le gradient de concentration transmembranaire.

La repolarisation rapide qui suit résulte alors successivement de l’inactivation des canaux sodiques (phase 1),

d’un courant calcique entrant (phase 2) puis du courant potassique sortant (phase 3).

Cette propriété, partagée par un certain nombre de xénobiotiques, est également appelée effet anesthésique local ou effet « quinidine-like ».

Elle contribue à l’action pharmacologique de certaines molécules, tels les agents anesthésiques, sédatifs ou antiarythmiques .

Pour d’autres molécules, l’effet stabilisant de membrane n’apparaît qu’aux doses élevées, en situation d’intoxication ou de surdosage. Il est alors responsable de troubles cardiovasculaires sévères et d’une surmortalité nette .

L’effet stabilisant de membrane concerne toutes les cellules excitables et où le potentiel d’action joue un rôle fonctionnel important.

Le blocage de l’influx sodique entraîne :

une diminution de la vitesse d’ascension du potentiel d’action, un allongement de sa durée, un ralentissement de sa vitesse de propagation et une prolongation des périodes réfractaires .

Il en résulte alors une augmentation des seuils d’excitabilité, une réduction de la capacité de conduction et de l’automaticité.

Cet effet stabilisant de membrane apparaît non seulement au niveau des cellules du tissu musculaire contractile et du tissu nodal conductif du myocarde, mais également au niveau des cellules du système nerveux central, voire d’autres tissus.

La toxicité liée à cet effet intervient dès lors qu’il touche aux fonctions vitales de l’organisme, à savoir aux fonctions cardiocirculatoires, respiratoires et/ou neurologiques. De nombreux médicaments possèdent un effet stabilisant de membrane, à dose thérapeutique ou toxique, notamment :

– tous les anti-arythmiques de la classe I: quinidine, lidocaïne, phénytoïne, mexilétine, cibenzoline, tocaïnide, procaïnamide, disopyramide, flécaïnide et propafénone ;

– des Bbloquants comme le propranolol, l’acébutolol, le nadoxolol, le pindolol, le penbutolol, le labétalol et

l’oxprénolol ;

– les antidépresseurs polycycliques : l’amitriptyline, l’imipramine, la clomipramine, la dothiépine et la maprotiline ;

– la carbamazépine ;

– les phénothiazines et particulièrement la thioridazine ;

– des antalgiques comme le dextropropoxyphène ;

– des antipaludéens comme la chloroquine ou la quinine ;

– un stupéfiant, la cocaïne.

MÉCANISMES DE LA CARDIOTOXICITE

TABLEAU CLINIQUE

L’intoxication grave par médicament à effet stabilisant de membrane est à l’origine d’un tableau clinique associant des troubles neurologiques, respiratoires, cardiovasculaires et métaboliques :

Troubles neurologiques : coma volontiers convulsif, il manque souvent dans les intoxications par les produits cardiotropes purs tels que les antiarythmiques et les bêtabloquants.

Troubles respiratoires : la dépression respiratoire liée au coma est habituellement modérée, en l’absence de médicament associé. Les intoxications graves par les bêtabloquants lipophiles (ex : propranolol) se caractérisent cependant par la possibilité de survenue d’une apnée centrale. Par ailleurs, l’hypoxie et l’acidose aggravent l’effet stabilisant de membrane sur le cœur. Dans les formes graves un syndrome de détresse respiratoire de l’adulte peut être observé, en l’absence d’inhalation.

Troubles cardiovasculaires : ils sont complexes et associent à des degrés divers des effets directs et indirects. L’effet cardiaque indirect résulte des propriétés anticholinergiques de certains médicaments à effet stabilisant de membrane (quinidine, cibenzoline, antidépresseurs polycycliques) et provoque une tachycardie sinusale. Les effets directs résultent de l’effet stabilisant de membrane sur les cellules myocardiques et les cellules musculaires lisses. Sur le plan électrophysiologique, l’effet stabilisant de membrane s’exprime habituellement et précocement par un allongement de l’espace QT (qui manque dans les intoxications par les antiarythmiques de classe IC). Mais le signe le plus caractéristique est une augmentation de la durée des complexes QRS. Il peut s’y associer des troubles de la conduction auriculo-ventriculaire qui sont toujours le signe d’une intoxication grave. À ces modifications électrophysiologiques s’associe un collapsus essentiellement cardiogénique, mais avec une composante de vasoplégie artérielle.

Troubles métaboliques : en plus de l’hypoxie et de l’acidose respiratoire, il s’y associe dans les formes graves une part d’acidose métabolique de type lactique, secondaire au collapsus ou à des convulsions répétées, une hypokaliémie de transfert, précoce et transitoire. Cette hypokaliémie est particulièrement marquée dans les intoxications graves par la chloroquine . Une hypoglycémie a été quelques fois rapportée lors des intoxications par le disopyramide, le dextropropoxyphène et les bêtabloquants.

GRAVITÉ PARTICULIÈRE DES INTOXICATIONS PAR MÉDICAMENTS À EFFET STABILISANT DE MEMBRANE

Ces médicaments sont largement prescrits, certains sont des antidépresseurs. Ceci explique qu’ils sont fréquemment rencontrés dans les intoxications médicamenteuses volontaires de l’adulte. Une étude épidémiologique, réalisée dans les années 1980 au Royaume-Uni concernant les intoxications médicamenteuses, a montré qu’il existe dans chaque classe pharmacologique une surmortalité induite par les molécules présentant un effet stabilisant de membrane . L’analyse de la littérature et de séries non publiées montre que la mortalité est fonction de la classe de médicaments à effet stabilisant de membrane et qu’au sein de chaque classe, elle est le fait de certaines molécules particulières .

2. inhibition Na/K ATPase :

inhibition Na/K ATPase

Les glycosides cardiaques augmentent la force contractile (effet inotrope positif) par l’augmentation du calcium intracellulaire pendant la systole.

Ils se fixent sur un site spécifique de la Na-K-ATPase.

La dépolarisation survient à l’ouverture des canaux sodiques rapides : l’augmentation

du potentiel intracellulaire ouvre les canaux calciques pendant la phase de plateau de la dépolarisation. De plus, le flux de calcium induit la libération de calcium du réticulum sarcoplasmique, produisant la contraction.

La repolarisation commence avec l’expulsion du Na en échange de K par la Na-KATPase.

Le gradient de Na créé (3 Na intracellulaires pour 2 K extracellulaires), permet l’expulsion de calcium par l’échangeur Na Ca et également son retour dans le réticulum sarcoplasmique par une Ca-ATPase.

l’inhibition de la Na-K-ATPase augmente le contenu intracellulaire de Na, qui lui-même diminue l’issue de calcium ; il y a une augmentation de Ca intracellulaire, ce qui accroît la contractilité.

À dose toxique de glycosides cardiotoniques le potentiel de repos est élevé, par excès du calcium intracellulaire, le Na intracellulaire et le potassium extracellulaire augmentent, le calcium intracellulaire reste élevé, favorisant les dysrythmies.

L’élévation de la kaliémie traduit le relargage du K en extracellulaire : l’hyperkaliémie reflète l’inhibition excessive de la Na-K-ATPase membranaire.

Donc, une augmentation de la contractilité ; une augmentation de l’automaticité ; une diminution de la conduction du noeud sinusal et du noeud AV

3. blocage canal K

action par allongement de la durée du potentiel d’action et de la durée des périodes réfractaires cardiaques.

Action toxique de type bradycardie excessive et trouble de conduction AV.

Ex : Amiodarone

4. blocage canal Ca :

Inhibiteurs calciques : action par inhibition du courant calcique lent entrant dans le myocyte. En cas d’intoxication, les effets sont variables selon le profil pharmacologique du produit (antagonistes sélectifs ou non) :

– inhibiteurs cardio-sélectifs : troubles sévères de la conduction et de l’automatisme, avec possibilité de décompensation cardiaque par leur caractère fortement inotrope (-). Le vérapamil est responsablede bradycardie, BAV et d’hypotension. Le diltiazem est responsable de bradycardies sinusales et de blocs sino-auriculaires

– inhibiteurs vaso-électifs (dihydropyridines) : hypotension pouvant entraîner un choc cardiogénique, tachycardie par réflexe sympathique

B. défaut de perfusion coronaire

a- vasoconstriction coronarienne :

Elle provoque une diminution des apports et mort cellulaire.

b- ischémie/reperfusion (I/R) :

Traitement de l’ischémie (exp ; thrombolyse après infarctus aigue de myocarde

La reperfusion provoque des dommages cellulaires.

C. Stress oxydant

La sensibilité particulière du cœur au stress oxydant serait liée à un déficit relatif des défenses anti-oxydantes des myocytes cardiaques par comparaison à d’autres tissus, ce que traduit un taux relativement bas de superoxyde dismutase et de catalase et un faible taux de renouvellement du glutathion.

Les mécanismes de cardiotoxicité liés aux anthracyclines sont dus à la production de radicaux libres (sous la dépendance de fer) qui sont directement toxiques pour les myofibrilles (défaut de système de détoxification).

Ces mêmes radicaux libres ont une toxicité sur les constituants lipidiques de la membrane du réticulum endoplasmique (libération du calcium dans le cytoplasme cellulaire) et mitochondriale (perturbation de la chaîne respiratoire) de ces mêmes cellules myocardiques.

Ces mécanismes induisent dans un premier temps une cardiopathie hypertrophique dite compensatrice

Cependant, l’implication du stress oxydant dans la cytotoxicité des anthracyclines reste très controversée car la toxicité cardiaque de la doxorubicine ne se traduit pas systématiquement par la production de radicaux libres oxygénés mais aussi parce que les anti-oxydants ne préviennent pas toujours la cardiotoxicité des anthracyclines .

En effet, des agents anti-oxydants, tels que la N-acétylcystéine ou l’association

α-tocophérol-acide ascorbique sont incapables de protéger les myocytes isolés de ventricules de rats nouveau- nés de l’apoptose induite par1μM de daunorubicine. Au contraire, le dexrazoxane, un chélateur du fer,est, lui, capable de limiter la toxicité cardiaque des anthracyclines .

D. Toxicité par induction des voies apoptotiques (anthracyclines)

Une des hypothèses qui pourrait expliquer la perte progressive des myocytes cardiaques dans certaines situations telles que l’insuffisance cardiaque, l’hypertrophie ou l’infarctus du myocarde, repose sur la survenue d’un processus d’apoptose dans le myocarde atteint .

L’apoptose des myocytes cardiaques peut être induite in vitro par l’ajout de TNFα

(tumor necrosis factor α) ou par un stimulus hypoxique.

En ce qui concerne l’effet cardiotoxique de la doxorubicine , les voies de signalisation mises en jeu au cours de cette apoptose restaient à identifier.

Une des approches utilisées pour déterminer la nature, la fonction et la régulation de molécules pouvant jouer un rôle dans la transmission du signal apoptotique, repose sur l’utilisation de molécules cardioprotectrices.

En effet l’IGF (insulin-like growth factor), dont la surexpression chez la souris protège les cellules myocardiques de l’apoptose induite lors d’un infarctus, tout en atténuant la dilatation ventriculaire et l’hypertrophie myocardique, peut aussi inhiber l’apoptose induite par la doxorubicine en bloquant l’induction de Bax et l’activation de la caspase3.

De façon similaire, le carvedilol, antagoniste des récepteurs β-adrénergiques, qui possède également des propriétés anti-oxydantes, bloque l’apoptose induite par l’ischémie/reperfusion en inhibant l’expression du récepteur Fas.

Récemment il a été démontré que la L-carnitine, dont le rôle cardioprotecteur vis-à-vis de l’ischémie et de la cardiotoxicité des anthracyclines est bien connu, pouvait bloquer l’apoptose des myocytes cardiaques induite par la doxorubicine en inhibant l’activation de la voie sphingomyéline-céramide.

En effet, on sait que certains lipides appartenant à la famille des sphingolipides, dont le plus étudié est le céramide, peuvent jouer un rôle de second messager dans la signalisation apoptotique de nombreux types cellulaires stimulés par divers agents cytotoxiques dont le TNFα, Fas et les produits anticancéreux.

ATTEINTES TOXIQUES AU NIVEAU CARDIO-VASCULAIRE

1- Atteintes cardiaques directes :

a) Atteintes fonctionelles :

A) Troubles du rythme A ou V (= arythmies)

Troubles de l’automatisme cardiaque:

– dépolarisations sinusales anarchiques

– apparition de foyers ectopiques à rôle de pace-maker…

Ex: fibrillation auriculaire, tachycardies, extrasystoles, palpitations…

Les troubles du rythme cardiaque, quel qu’en soit le siège, atrial, Fonctionnel (nœud auriculo-ventriculaire plus tronc du faisceau de His avant sa division), ou ventriculaire (après la division du faisceau de His en ses deux branches droite et gauche) obéissent à différents mécanismes, au premier rang desquels les hyperautomatismes et les réentrées.

1 Hyperautomatismes ou automatismes anormaux

Il peut s’agir :
– de l’exacerbation des propriétés automatiques de cellules qui en sont physiologiquement douées, c’est-à-dire les cellules du tissu nodal, quel qu’en soit le siège ;
– ou de l’apparition de propriétés automatiques au niveau de cellules qui en sont normalement dénuées, c’est-à-dire les cellules myocardiques indifférenciées.
Ces hyperautomatismes peuvent être induits par des troubles métaboliques, des facteurs toxiques, l’ischémie myocardique, ou la simple stimulation adrénergique.
Ces hyperautomatismes vont pouvoir s’exprimer sous la forme d’extrasystoles isolées, qui sont en règle caractérisées par un intervalle de couplage variable avec le cycle normal, réalisant une « parasystolie ».
Dans d’autres cas, il peut s’agir de tachycardies soutenues.

2 Les réentrées

Il s’agit d’un mécanisme fréquent, qui correspond à l’établissement d’un circuit électrique « anormal », avec réactivation cardiaque aberrante.
Là encore, il peut s’agir d’un élément isolé, entraînant une extrasystole, caractérisée par un intervalle de couplage fixe par rapport au cycle de base.
Dans d’autres cas, l’activation du circuit de réentrée peut être auto entretenue entraînant alors une tachycardie soutenue.
La constitution d’un circuit de réentrée nécessite que soient réunies trois conditions :
– Disposition anatomique des fibres cardiaques ;
– Bloc de conduction unidirectionnelle, induisant une activation antérograde dans une seule des branches du circuit ;
– Zone à conduction lente permettant la réactivation de la partie initiale du circuit.
La taille de ces circuits de réentrées est extrêmement variable : il peut s’agir de microréentrées très localisées au niveau du myocarde auriculaire ou ventriculaire, ou à l’inverse, de macroréentrées dont l’exemple le plus typique est celui des tachycardies jonctionnelles empruntant une voie accessoire de conduction auriculo-ventriculaire, ou une tachycardie ventriculaire par réentrée de branche à branche.

3 Activité déclenchée

Il s’agit d’un mécanisme beaucoup plus rare, surtout observé sur des modèles expérimentaux, et dont la signification clinique reste mal connue.
Ce mécanisme est caractérisé par l’existence de post-dépolarisation d’amplitude suffisante pour atteindre le seuil et réactiver ainsi les cellules myocardiques.
Certaines « torsades de pointe » semblent sous la dépendance de ce mécanisme.

4 Fibrillation

La fibrillation est caractérisée par une désynchronisation totale entre les cellules, que ce soit l’étage atrial ou ventriculaire. Chaque cellule est activée pour son propre compte ; la perte du synchronisme induit alors la perte de toute activité mécanique, qu’il s’agisse de la systole auriculaire, ou de la systole ventriculaire.
La fibrillation peut être primaire, c’est-à-dire non précédée d’un trouble du rythme, ou secondaire, par transformation d’une tachycardie quel qu’en soit le mécanisme.

5 Influence du système nerveux autonome

L’activité électrique normale du cœur est sous la dépendance du système nerveux autonome comme en attestent les variations de la fréquence sinusale au repos (effet freinateur de la stimulation parasympathique) ou à l’effort (effet tachycardisant de la stimulation sympathique).
Il en est de même pour les différents troubles du rythme.
L’hypertonie sympathique (élévation du taux des catécholamines) accélère la fréquence cardiaque, diminue les périodes réfractaires, et augmente l’excitabilité myocardique. Certaines arythmies sont qualifiées de « catécholergiques » lorsqu’elles surviennent exclusivement au cours des efforts ou des émotions, ou lorsqu’elles sont précédées d’une accélération de la fréquence sinusale.
L’hypertonie vagale, à l’inverse, ralentit la fréquence cardiaque, allonge les périodes réfractaires, favorisant la naissance de circuits de réentrées, notamment à l’étage auriculaire. Certaines formes de fibrillation auriculaire, survenant en période nocturne, précédées d’un ralentissement progressif du rythme sinusal, sont qualifiées de fibrillation auriculaire « vagale ».

B) Troubles de la conduction +++

Défaut de conduction de l’onde de dépolarisation:

La synchronisation des contractions oreillettes-ventricules est sous commande électrique. Le phénomène électrique est secondaire à une dépolarisation des cellules (inversion de la polarité électrique entre l’intérieur et l’extérieur de la cellule par migration d’ions à travers la paroi). La traduction macroscopique de ce phénomène constitue l’ECG. Cette dépolarisation est conduite de proche en proche à l’ensemble du cœur mais peut prendre des chemins préférentiels que sont les voies de conduction. Les principales structures en causes sont :
– le nœud sinusal (appelé aussi nœud de Keith et Flack) : situé dans l’oreillette droite. C’est là où débute l’activation électrique rythmique du cœur qui est transmise de proche en proche jusqu’au
– nœud auriculo ventriculaire (appelé aussi nœud d’Aschoff-Tawara), situé à la jonction auriculo-ventriculaire. Il s’agit d’un tissu spécialisé permettant la transmission et le filtrage de l’activité électrique auriculaire (de l’oreillette) aux ventricules. Grâce à lui, une stimulation auriculaire trop rapide n’est que partiellement transmise, évitant ainsi l’emballement de la fréquence ventriculaire.
– Il est relié au faisceau de His (à la partie haute du septum inter ventricularie) qui se divise en deux branches, allant vers les ventricules droit et gauche.
L’atteinte de ces structures se manifeste soit par une fréquence normale soit par une bradycardie
Classification
Ces trois structures peuvent être lésées totalement ou partiellement :
– bloc sino auriculaire ou dysfonction sinusale : trouble conductif au niveau auriculaire. Si elle est associée à des troubles du rythme supraventriculaire, il s’agit alors d’une maladie rythmique de l’oreillette.
– Bloc auriculo ventriculaire : trouble conductif entre les oreillettes et les ventricules
– Bloc de branche, droit ou gauche, complet ou incomplet : trouble conductif au niveau du ventricule, qui ne se manifeste pas en règle par une bradycardie.

Le trouble conductif peut être paroxystique et transitoire, ou permanent.

Causes
Le plus souvent dégénératif, secondaire à une fibrose des tissus concernés, et devenant de plus en plus fréquent avec l’âge. Il faut bien entendu éliminer une cause médicamenteuse : antiarythmiques essentiellement, dont les bêtabloquants. Il existe d’autres causes plus rares : bloc auriculo-ventriculaire au décours d’un infarctus aigu, de certaines pathologies infectieuses, ou congénitaux (de naissance).

– bloc auriculo-ventriculaire (BAV+++) du 1er, 2ème et 3ème degré

– blocs de branche (troubles de la conduction intra-V)

C) Troubles de la contraction

Modification de la force contractile myocardique par le biais d’une action sur le SNA, d’une altération de la synthèse énergétique et de la synthèse des protéines contractiles, de perturbations des échanges ioniques ([Ca2+] intra-cellulaire +++)

b) Atteintes morphologiques :

A) Hypertrophie (hormones thyroïdiennes, sympathomimétiques)

B) Myocardiopathies ou cardiomyopathies (alcoolisme chronique, anthracyclines)

Ce sont des maladies touchant primitivement le muscle cardiaque et ne résultant pas d’une anomalie tensionnelle, valvulaire, coronaire, artérielle, péricardique ou congénitale.

Agents :

→ Alcool éthylique : la cardiomyopathie alcoolique est la plus fréquente des formes secondaires dans le monde occidentale. Elle se présente sous la forme dilatée et s’observe après une intoxication massive et prolongée. L’alcoolisme peut donc provoquer une cardiomégalie et une fibrose débouchant sur des fibrillations ventriculaires, la formation d’espèces réactives de l’O2 (lipoperoxydation, altération de diverses activités enzymatiques), une perturbation des mouvements du Ca2+.

→ Cobalt : la toxicité du Co pour le cœur est fortement augmentée par la malnutrition, particulièrement par la déficience en certains acides aminés. Les ions Cobalt dépriment l’apport d’O2 et interférent avec le métabolisme énergétique cardiaque dans le cycle des acides tricarboxyliques.

→ Cadmium : hypertrophie

→ Interféron α : responsable d’une cardiomyopathie progressive avec dilatation en cas d’administration prolongée

→ Tacrolimus : cardiomyopathie hypertrophique.

C) Nécrose myocardique (isoprénaline)

-Isoproterénol : agoniste des bêta récepteurs adrénergiques, capable d’induire une nécrose du myocarde par effet adrénergiques directs.

-médicaments vasodilatateurs (Diazoxyde +++) : l’augmentation de la fréquence et de la puissance des pulsations cardiaques entraîne une augmentation du flux membranaire de Ca2+ qui, conjugué à l’hypotension, entraîne finalement une hypoxie cardiaque. L’hypoxie et les dépôts de Ca2+ dans les mitochondries sont la cause de la désintégration des organites et du sarcolemme.

-Plomb : entraîne une dégénérescence des myocytes.

-Fluoro-5 uracile : entraîne une insuffisance cardiaque ; la complication la plus fréquente est l’ischémie myocardique à type de douleurs angineuses.

D) Myocardites (pénicillines, sulfamides, méthyldopa)

: lésions affectant les myocytes cardiaques (inflammation,..)

▪Anthracyclines et apparentés (doxorubicine +++) : leur administration entraîne des lésions des myocytes (réticulum sarcoplasmique, mitochondries, myofibrille) et du tissu interstitiel adjacent.

L’action des radicaux libres sur les canaux membranaires (calciques+++), sur la synthèse de l’ARN messager de la chaîne de la myosine de l’α actine ou de la troponine et enfin l’induction d’une apoptose sont les mécanismes physiopathologiques évoqués (toxicité cumulative).

▪Agent alkylant : cyclophosphamide à l’origine d’une myosite toxique liée à un métabolite perturbant les mouvements ioniques (Na+, Ca2+).

▪IL-2 : entraîne l’augmentation de la perméabilité capillaire, à l’origine de la formation d’oedèmes ; on note la présence d’une myocardite lymphocytaire et éosinophile.

▪ Ciclosporine : susceptible d’entraîner des lésions de cellules endothéliales vasculaires, réduisant la production de monoxyde d’azote.

E) Fibroses de l’endocarde (méthylsergide)

F)Péricardites aigue

La péricardite aigue est l’inflammation du péricarde, s’accompagnant ou non d’un épanchement.

Agent : accumulation d’acide urique.

2- Atteintes cardiaques indirectes : par le biais du système vasculaire

Les manifestations de l’action des toxiques au niveau vasculaire se traduisent par :

– des altérations fonctionnelles : hypotension, hypertension, hémorragie, thromboses/emboli

– des altérations morphologiques : lésions dégénératives et inflammatoires (gangrène, athérosclérose, nécrose fibrinoide).

Mécanismes de la toxicité vasculaire :

Ils sont mal connus et complexes, résultant d’interactions entre les différents types cellulaires de la paroi des vaisseaux, d’interactions avec les processus d’hémostase et de coagulation, et avec les hormones régulant le tonus vasculaire.

Ils mettent en jeu divers phénomènes :

→ perturbation des mouvements ioniques ;

→ bioactivation (où le rôle des CP450 est important)

→formation d’espèces réactives de l’oxygène (H2O2, OH• vasodilatateurs) ;

→ accumulation (hydrocarbures aromatiques polycycliques, alcool,..)

a)atteintes fonctionnelles :

A) Hypotension

– Hypotension orthostatique

– Collapsus cardiovasculaire

– Choc cardiovasculaire

*Hypotension orthostatique : effet indésirable de certains médicaments par action vasodilatatrice, pouvant être à l’origine d’un collapsus cardiovasculaire.

Anti-hypertenseurs : Acebutolol

Dihydralazine

Propranolol

Antidépresseurs tricycliques.

Phénothiazines

B) Hypertension => AVC

*Hypertension : on parle d’hypertension lorsque les valeurs de la pression systolique dépassent 140 mmHg et de la pression diastolique dépassent 90 mmHg lors de plus de deux contrôles successifs.

L’hypertension est la résultante de différents mécanismes, impliquant généralement une vasoconstriction.

Les accidents vasculaires cérébraux hémorragiques sont l’une des conséquences des plus redoutables de l’hypertension.

Agents mis an cause :

▪IMAO

▪Amine sympathomimétiques : éphédrine ;

▪Corticoïdes ;

▪ergotamine ;

▪Calcium ;

▪Contraceptifs oraux ;

▪Cocaïne.

C) Hémorragies (anoxie, lésions corrosives, fact. de coag°, plaquettes)

D) Thrombose-embolie (formation de caillots artériels ou veineux qui

peuvent provoquer une embolie)

*Thromboses (embolies) :

La formation sans nécessité d’un caillot dans un vaisseau (thrombose), peut constituer un danger mortel. S’il est formé dans une veine profonde de la jambe, il peut se détacher, être emporté jusqu’aux artères pulmonaire en les bloquant.

-Vitamine K ; certains contraceptifs oraux ; certains dérivés de l’ergot de seigle ; produits de contraste iodés.

b) Atteintes morphologiques :

A) Lésions dégénératives et inflammatoires

il s’agit de lésions dégénératives et inflammatoires.

Les principaux agents entraînant des lésions de l’endothélium vasculaire sont : amines sympathomimétiques (amphétamines), nicotine (endothélium aortique), cyclophosphamide, aspirine, endotoxines bactériennes, mycotoxine de fusarium,…

Ex: ergotamine

Mécanismes: – ↑ effet pharmacologique (vasoC +++ → gangrène)

– interaction toxique/macromolécules vasculaires

Ex: acroléine

– dépôt de complexes immuns solubles (vascularite)

Ex: sels d’or, méthyldopa, sulfamides

→ Nécrose fibrinoide : due à l’interaction entre les toxiques et les macromolécules structurales vasculaires.

Agents : allylamines (coronaires, aorte), Cd, Pb, alcool (fibrose interstitielle)

→Gangrène : par suite de vasoconstriction ; effet pharmacologique intense de l’ergotamine (alcaloïdes de l’ergot = syndrome de « balck-foot disease »).

B) Formation de plaques athéromes → Athérosclérose

Mécanismes: – ↑ lipides circulants (thiocarbamate)

→ L’athérosclérose : modification dégénérative complexe qui affecte principalement les gros vaisseaux sanguins comme les carotides et les artères coronaires. Le rétrécissement de ces vaisseaux peut être la cause d’atteintes cardiaques et d’apoplexie.

L’étiologie de l’athérosclérose est complexe, certains toxiques aggravent la pathologie : tabac, acroléine, métaux lourds, dérivés nitrés aromatiques (dinitrotoluène), hydrocarbures aromatiques (benzo-a-pyrène, 3 méthyl cholanthène).

C) Oedèmes (perméabilité capillaire accrue) :

– le plomb et le mercure endommagent les cellules endothéliales des capillaires cérébraux, ce qui entraîne la formation d’oedèmes cérébraux.

-l’inhalation de gaz irritants provoque la formation d’œdèmes pulmonaires.

-autres : déficit en O2 ; CO ; CS2.

D)Tumeurs : hémangiosarcome (1-3 butadiène)

prolifération des cellules du muscle lisse : acide hydrazinobenzoique, hypervitaminose D.

SUBSTENCES CARDIOTOXIQUES

De nombreux médicaments peuvent être responsables ou révélateurs d’une insuffisance cardiaque. Ce sont :

Des médicaments utilisés en cardiologie (antiarythmiques, bêtabloquants…)

Des médicaments non utilisés en cardiologie comme : Les anesthésiques ,les anti-inflammatoires , les anticancéreux (anthracyclines, agents alkylants, anti-métabolites, poisons du fuseau, inhibiteurs des topoisomérases, trétinoïne, trastuzumab) …

D’autres produits non médicamenteux peuvent provoquer des troubles cardiovasculaires tels l’ethanol et certains produits industriels

1- médicaments utilisés en cardiologie :

Les antiaryhmiques : tous cardiotoxiques en cas de surdosage

Les médicaments utilisés pour réduire ou prévenir les troubles du rythme cardiaque sont classés selon la classification de Vaugham-Williams qui repose sur leur mécanisme d’action.

èInhibiteurs des canaux sodiques (classe I)*

quinidine

lidocaïne

flécaïnide

èBéta-bloquants (classe II)*

propranolol

èInhibiteurs des canaux potassiques (classe III)*

amiodarone

èInhibiteurs des canaux calciques (classe IV)*

vérapamil

èAutres

Digoxine

Magnésium

Adénosinomimétiques, adénosine

A) Anti arythmiques classe I : Inhibiteurs des canaux sodiques dépendants du potentiel

Les médicaments qui inhibent l’ouverture des canaux sodium voltage-dépendants ou réduisent la durée de leur ouverture sont classés en fonction de leurs indications en :

anesthésiques locaux

antiépileptiques

antiarythmiques de classe I

Le même médicament peut être utilisé dans deux indications différentes, ainsi la lidocaïne est prescrite comme anesthésique local et antiarythmique, la phénytoïne comme antiépileptique et antiarythmique.

Nous develpperons ici les antiarythmiques seulement les deux autres classes seront vues plus loin.

Les médicaments destinés à prévenir ou à traiter les troubles du rythme cardiaque s’appellent antiarythmiques. Les troubles du rythme cardiaque constituent un ensemble de symptômes cliniques et électrocardiographiques d’une très grande complexité, relevant d’une physiopathologie elle-même complexe. Les antiarythmiques sont classés selon leur mode d’action en quatre classes : la classe I comprend les médicaments qui diminuent la vitesse de conduction et dont le point d’impact essentiel est le canal sodique, la classe II comprend les ß-bloqueurs, la classe III, les médicaments qui prolongent la durée du potentiel d’action principalement en ralentissant la sortie de potassium et la classe IV, les inhibiteurs calciques.

La durée du potentiel d’action peut être prolongée par inhibition de la sortie de potassium mais aussi par prolongation de l’entrée de sodium par les canaux sodiques lents. Des anomalies portant sur ces deux mécanismes peuvent être à l’origine d’un syndrome du QT long.

 

Effets des antiarythmiques de la classe I sur le potentiel d’action cardiaque

Les antiarythmiques de la classe I inhibent l’entrée du sodium par les canaux voltage-dépendants, ralentissent la vitesse de dépolarisation rapide appelée phase 0, ce qui conduit à une diminution de la vitesse de conduction. En fonction de leurs effets sur la vitesse de repolarisation liée le plus souvent à la sortie de potassium, on les subdivise en trois sous-classes Ia, Ib, Ic.

Classe Ia

Les antiarythmiques de la classe Ia, outre leur effet sur les canaux sodiques voltage-dépendants, ralentissent la repolarisation en inhibant la sortie de potassium. Ce sont la quinidine, l’hydroquinidine, le disopyramide.

Quinidine

La quinidine, isomère de la quinine, est utilisée pour ses effets cardiaques.

1. Effets cardiaques directs et indirects :
   • Directs, liés à son action sur les canaux sodium voltage-dépendants : la quinidine diminue la vitesse de conduction et ralentit la dépolarisation diastolique lente. De plus, elle prolonge le potentiel d’action en inhibant la repolarisation par sortie de potassium, ce qui allonge l’espace QT de l’électrocardiogramme. Elle a un effet inotrope négatif.
   • Indirects : la quinidine possède une action atropinique et, en s’opposant aux effets de l’acétylcholine, elle tend à accélérer le rythme cardiaque et à faciliter la conduction auriculo-ventriculaire.
2. Effets vasculaires :

La quinidine entraîne une diminution des résistances périphériques par vasodilatation artériolaire, probable-ment liée à un effet adrénolytique a.

Elle tend à abaisser la tension artérielle par vasodilatation et par effet inotrope négatif.

3. Autres actions :

Par ailleurs la quinidine a un effet antipaludique comme la quinine, antipyrétique, ocytocique, et peut avoir un effet de type curarisant.

Les concentrations thérapeutiques de quinidine considérées comme efficaces dans le traitement des troubles du rythme cardiaque sont comprises entre 1 et 3 mg/L. Il y a interaction entre la quinidine et la digoxine, la quinidine tendant à élever la concentrations de digoxine.

La quinidine est un antiarythmique à large spectre qui est utilisé à titre curatif et préventif. Ses indications essentielles sont le traitement des tachycardies supra-ventriculaires. Son utilisation dans le traitement des crampes musculaires qui a été préconisée sans justification convaincante doit être évité en raison du risque d’effets indésirables parfois graves qu’elle entraîne.

L’hydroquinidine a des propriétés semblables à celles de la quinidine.

Disopyramide

Le disopyramide a des propriétés pharmacologiques très proches de celles de la quinidine. Il a également une action atropinique.

Classe Ib

Les médicaments de la classe Ib, outre leur effet sur les canaux sodiques voltage-dépendants, accélèrent la repolarisation cellulaire en favorisant la sortie de potassium, et diminuent la durée du potentiel d’action et la période réfractaire. Ce sont la lidocaïne, la phénytoïne et la mexilétine.

Lidocaïne et Méxilétine

La lidocaïne et la méxilétine agissent sur le potentiel d’action : elles ralentissent, surtout à dose élevée, la dépolarisation diastolique rapide (phase 0) et raccourcissent la durée du potentiel d’action en accélérant la repolarisation.

Elles ont un effet inotrope négatif et un effet vasodilatateur périphérique. Leur action est immédiate et de courte durée.

Phénytoïne

La phénytoïne a schématiquement les mêmes propriétés que les autres produits de la classe Ib. Elle était utilisée comme antiarythmique sous une forme injectable appelée DILANTIN* mais cette forme est progressivement remplacée par le phosphate de phénytoïne ou fosphénytoïne, commercialisée sous le nom de PRODILANTIN*, qui est hydrolysé dans l’organisme en phénytoïne, produit actif.

Classe Ic

Les médicaments de la classe Ic inhibent les canaux sodiques voltage-dépendants mais modifient peu la repolarisation et ne changent pas la durée du potentiel d’action. Ce sont la flécaïnide, la propafénone et l’aprindine.

Effets indésirables

Les antiarythmiques de la classe I ont des effets indésirables communs, liés essentiellement à l’inhibition des canaux sodiques. Ces effets sont plus ou moins marqués en fonction du médicament et en fonction de l’état du malade, en particulier de l’équilibre hydro-électrolytique.

• Ils peuvent entraîner des troubles de la conduction à tous les niveaux : sinusal, auriculo-ventriculaire et intra-ventriculaire.

L’effet pro-arythmique ou arythmogène des antiarythmiques, apparaît surtout lorsqu’il existe des troubles hydro-électrolytiques, en particulier une hypokaliémie ou une hypomagnésémie.

Les antiarythmiques de la classe Ia qui allongent la durée du potentiel d’action peuvent être à l’origine de torsades de pointes qui peuvent se transformer en fibrillation ventriculaire mortelle. Dans certaines études, la mortalité a été plus élevée dans le groupe de malades traités par les antiarythmiques que dans le groupe contrôle sous placebo.

• Ils ont un effet inotrope négatif et la diminution du débit cardiaque peut parfois entraîner une décompensation hémodynamique.
• L’inhibition des canaux sodiques, responsable d’une action anesthésique locale, peut se traduire par des troubles digestifs (pesanteur gastrique, gastralgies, nausées, vomissements) avec parfois diarrhée ou constipation.
• Les antiarythmiques de la classe Ia sont susceptibles de donner des céphalées, des sensations vertigineuses, des troubles visuels (photophobie, diplopie, brouillard visuel), des troubles auditifs (acouphènes, hypoacousie), des tremblements, des myoclonies. Des syndromes extrapyramidaux et des syndromes cérébelleux ont été décrits, des troubles du sommeil également. Avec certains produits, surtout à posologie élevée, un délire et des crises convulsives ont été parfois signalés.
• Les antiarythmiques de la classe Ia et la cibenzoline qui est parfois classé en Ia car elle peut ralentir la repolarisation, peuvent entraîner chez certains malades des hypoglycémies qui proviendraient d’une stimulation de la sécrétion d’insuline par l’inhibition de la sortie de potassium des cellules b du pancréas.
• La quinidine et le disopyramide ont une action atropinique et les effets indésirables correspondants.

B) Antiarythmiques declasse II : Antagonistes des récepteurs adrénergiques bêta ou bêta-bloquants

On appelle ß-bloquants ou ß-bloqueurs les médicaments qui inhibent les récepteurs adrénergiques ß.

Pour comprendre les conséquences de l’inhibition des récepteurs ß, il faut avoir présents à l’esprit les effets de la stimulation ß.

1. La stimulation des récepteurs postsynaptiques ß1 entraîne :
   • des effets cardiaques inotrope, chronotrope, dromotrope et bathmotrope positifs avec augmentation du débit cardiaque et des besoins en oxygène.
   • une augmentation de la sécrétion de rénine.
2. La stimulation des récepteurs postsynaptiques ß2 entraîne : une vasodilatation, une bronchodilatation, un relâchement utérin, des effets métaboliques, des effets inotrope et chronotrope positifs indiscutables mais moindres que ceux qui résultent de la stimulation des récepteurs ß1.
3. La stimulation des récepteurs présynaptiques ß2 augmente la libération de noradrénaline.

L’inhibition de ces récepteurs adrénergiques ß provoque une diminution ou une suppression des effets dus à leur stimulation par les catécholamines endogènes. Les effets seront d’autant plus importants que la stimulation endogène était importante. L’inhibition des effets ß peut améliorer certains symptômes mais en aggraver d’autres, en fonction de l’état du malade.

Effets

Les ß-bloqueurs ont des effets communs et des effets particuliers à un certain nombre d’entre eux.

Effets communs

Les effets des ß-bloqueurs sont essentiellement cardiovasculaires.

Ils ralentissent le cœur en diminuant la pente de dépolarisation diastolique lente et constituent la classe II des médicaments antiarythmiques. Ils diminuent le travail du cœur et réduisent ses besoins en oxygène, ce qui permet de les utiliser dans le traitement préventif de l’angor.

Ils diminuent, après une période de latence, l’hypertension artérielle pathologique, par des mécanismes complexes, diminution du débit cardiaque, inhibition de la sécrétion de rénine, et peut-être une inhibition du tonus sympathique par effet central. Mais ce ne sont pas de véritables hypotenseurs car ils n’abaissent pas, à doses thérapeutiques, la pression artérielle normale.

Les ß-bloqueurs abaissent la pression intra-oculaire en diminuant la sécrétion de l’humeur aqueuse.

Effets particuliers

• Un certain nombre de ß-bloqueurs possèdent une activité ß-mimétique faible, appelée parfois activité sympathomimétique intrinsèque ou ASI, ce qui fait qu’il persiste une certaine stimulation de type ß. Il s’agit de médicaments ayant une grande affinité pour les récepteurs ß sur lesquels ils se fixent et une faible activité ß+. En se fixant sur les récepteurs ß, ils empêchent les catécholamines endogènes d’entraîner des effets ß et sont donc de véritables ß-bloqueurs.
• Les ß-bloqueurs sont classés en fonction de l’inhibition plus ou moins sélective des récepteurs ß1 et ß2. Certains ß-bloqueurs inhibent à la fois les récepteurs ß1 et ß2, d’autres inhibent seulement les récepteurs ß1. Ces derniers sont dits cardiosélectifs. Il n’a pas paru intéressant en thérapeutique d’inhiber sélectivement les récepteurs ß2.
• Enfin, outre leur activité ß-bloquante, certains ß-bloquants comme le propranolol et l’acébutolol ont, directement ou par l’intermédiaire de leurs métabolites, un effet stabilisant de membrane qui ralentit les échanges ioniques transmembranaires. Cette activité, appelée parfois de type anesthésique local ou anti-arythmique, ralentit la vitesse de dépolarisation par entrée de sodium.
• Certains ß-bloqueurs peuvent avoir d’autres particularités.

Le labétolol et le carvédilol ont un effet a1-bloquant, le céliprolol un effet ß2-agoniste.

Par ailleurs le propranolol inhibe le transport de l’iode dans le follicule thyroïdien.

Le carvédilol aurait, au moins in vitro, des propriétés antioxydantes. Le nébivolol a un effet vasodilatateur de type NO-mimétique.

Indications

Les ß-bloqueurs ont de nombreuses indications.

1. Indications cardiovasculaires :
   • traitement de l’angor : en prévention des crises
   • traitement de tachycardies de diverses origines dont celles de l’hyperthyroïdie, notamment la maladie de Basedow où on utilise surtout le propranolol
   • traitement de l’hypertension artérielle
   • traitement de l’infarctus du myocarde
   • indication en apparence paradoxale : l’insuffisance cardiaque. En réalité, il y a au cours de l’insuffisance cardiaque une hyperstimulation sympathique avec augmentation de la noradrénaline plasmatique et une diminution de la réactivité des récepteurs ß. L’inhibition des récepteurs ß peut, en soustrayant le cœur à l’hyperstimulation sympathique, améliorer son fonctionnement. La mise en route d’un traitement de l’insuffisance cardiaque par ß-bloqueants nécessite une surveillance étroite. Les trois b-bloquants ayant montré leur efficacité dans cette indication sont le bisoprolol, le métoprolol et le carvedilol. Il est possible que les ß-bloquants ayant de plus un effet antagoniste a1 comme le carvédilol soient plus appropriés à ce type de traitement.

2. Autres indications :
   • prévention primaire et secondaire des hémorragies digestives par hypertension portale et de la rupture de varices sophagiennes, c’est le propranolol qui est habituellement utilisé
   • traitement des migraines, des tremblements, des manifestations somatiques transitoires de l’anxiété, de la dépendance alcoolique dans laquelle on observe une hyperstimulation ß. Dans ce cas, c’est le propranolol que l’on prescrit habituellement.
   • traitement du glaucome, en administration locale, sous forme de collyres, mais ils peuvent diffuser dans la circulation générale et donner des effets indésirables.

D’une manière générale la posologie des ß-bloquants doit être progressivement croissante au début du traitement, décroissante à l’arrêt avec surveillance et repos.

Effets indésirables

Les ß-bloquants peuvent être à l’origine de divers effets indésirables :

1. Aggravation d’une insuffisance cardiaque. L’insuffisance cardiaque est une contre-indication relative à l’utilisation des ß-bloqueurs : la mise en route d’un tel traitement ne peut se faire en absence d’une analyse rigoureuse de l’état du malade et de la possibilité d’une surveillance étroite.

2. Aggravation possible d’un trouble du rythme. La bradycardie, les blocs auriculo-ventriculaires sont aussi des contre-indications à leur prescription.

3. Refroidissements des extrémités, aggravation possible d’une artérite, surtout avec les ß1, ß2 bloquants mais parfois aussi avec les ß1-sélectifs.

4. Aggravation possible de la maladie asthmatique, surtout avec des ß1- ß2- mais aussi parfois avec les ß1-.

5. Risque aggravé de choc anaphylactique par inhibition partielle des mécanismes qui s’y opposent.

6. Troubles métaboliques :
   • augmentation des triglycérides;
   • augmentation du cholestérol et des VLDL (very low density lipoproteins); majoration de l’hypoglycémie chez les diabétiques
   • risque majoré de développer un diabète de type II chez les hypertendus traités pendant plusieurs années par ß-bloqueurs.

7. Troubles divers, rares : troubles immunologiques, lupus, fibroses.

8. Rebond des symptômes à l’arrêt brutal du ß-bloquant : tachycardie, hypertension artérielle, malaises, sueurs, nervosité, surtout chez le coronarien où il existe un risque d’infarctus et de mort subite.

9. Diffusion dans l’organisme après administration sous forme de collyre. Les collyres à base d’antagonistes ß ont peu d’effets indésirables locaux, l’irritation par exemple, mais des effets indésirables généraux car ils sont absorbés au niveau de la muqueuse oculaire et nasale. Ils provoquent fréquemment chez les personnes âgées bradycardie, asthme etc.

10. Elimination dans le lait. Les ß-bloqueurs sont déconseillés pendant l’allaitement.

11. Les surdosages, accidentels ou volontaires, par des ß-bloquants se traduisent par hypotension, bradycardie, divers autres troubles du rythme et choc. Le médicament susceptible de réduire ces troubles est le glucagon car il stimule l’adénylcyclase sans mettre en jeu le récepteur ß qui est bloqué. Les intoxications par ß-bloquants à activité stabilisante de membrane paraissent plus difficiles à traiter que ceux qui sont provoqués par les ß-bloquants qui n’ont pas cette activité

C) classe III Inhibiteurs des canaux potassiques

Médicaments et canaux potassiques

Certains médicaments favorisent l’ouverture des canaux potassiques, d’autres l’inhibent. Quelque soit le type de canal potassique concerné, les conséquences initiales d’une modification donnée sont globalement les mêmes mais les conséquences pharmacologiques et thérapeutiques diffèrent et dépendent essentiellement de l’organe le plus concerné.

Nous classerons ces médicaments en deux groupes: ceux qui favorisent l’ouverture des canaux avec effet vasodilatateur et effet hyperglycémiant  et ceux qui l’inhibent avec effet hyperglycémiant et effet antiarythmique.

Inhibiteurs des canaux potassiques

Les médicaments qui favorisent la fermeture des canaux potassiques ont, en principe, les effets inverses des ouvreurs. Selon leur affinité préférentielle pour les canaux potassiques des différents organes, ils augmentent la sécrétion d’insuline, augmentent la durée du potentiel d’action cardiaque et pourraient augmenter les résistances vasculaires périphériques.

Leur utilisation thérapeutique découle de leur effet hypoglycémiant et de leur effet antiarythmique.

 

Inhibiteur à effet hypoglycémiant

Les médicaments de ce groupe sont des sulfamides hypoglycémiants.

Au niveau des cellules ß du pancréas, ils favorisent la fermeture des canaux potassiques dépendants de l’ATP, ce qui entraîne une augmentation de la concentration intracellulaire de K+ et l’ouverture des canaux calciques voltage-dépendants.

Les sulfamides hypoglycémiants sont le tolbutamide, le chlorpropamide, le carbutamide, le glipizide, le glibenclamide, le glibornuride, le gliclazide et le glimépiride

Inhibiteur à effet antiarythmique

Les médicaments qui ont des effets antiarythmiques en favorisant la fermeture des canaux potassiques constituent la classe III des antiarythmiques de Vaughan-Williams. En favorisant la fermeture des canaux potassiques du tissu conducteur cardiaque, ils freinent la sortie du potassium et prolongent la durée du potentiel d’action et, par conséquent, la durée de la période réfractaire, sans modifier la vitesse de conduction.

Les deux médicaments qui, outre leurs autres propriétés, favorisent la fermeture des canaux potassiques sont l’amiodarone et le sotalol.

De nombreux médicaments dont la propriété principale n’est pas d’agir sur les canaux potassiques peuvent cependant les inhiber. En ralentissant la sortie de potassium hors de la cellule, ils prolongent l’espace QT de l’electrocardiogramme et risquent de donner des torsades de pointes. Parmi ces médicaments on peut citer le cisapride, divers antihistaminiques et neuroleptiques.

Remarques

1. Des modificateurs de l’ouverture des canaux potassiques peuvent inhiber la prolifération cellulaire, celle du mélanome par exemple, ce qui laisse entrevoir des applications thérapeutiques nouvelles.
2. Le potassium et les digitaliques sont en compétition pour la fixation sur la Na+/K+-ATPase : une diminution de la kaliémie augmente les effets des digitaliques et inversement.
3. Le thallium a été et est parfois utilisé localement comme dépilatoire. Il est par ailleurs utilisé comme raticide. Il s’agit d’un élément très toxique, qui provoque en cas d’intoxication des troubles neurologiques et une alopécie. Cette dernière apparaît en deux ou trois semaines après le début de l’intoxication.
   Compte-tenu de la similitude de l’ion thallium Tl+ (et non Tl3+) avec l’ion K+, on peut supposer que l’effet dépilatoire résulte de la fermeture des canaux potassiques. L’effet du thallium est opposé à celui du minoxidil qui est un ouvreur des canaux potassiques.
4. Des aminopyridines telles que la 4-amidopyridine et la 3-4-diamidopyridine inhibent les canaux potassiques voltage-dépendants au niveau des terminaisons synaptiques, ce qui entraîne une dépolarisation, l’entrée de calcium et une augmentation de la libération d’acétylcholine. Ils pourraient avoir un intérêt dans le traitement de certains troubles de la transmission neuromusculaire, notamment d’origine toxique.

 

D) Inhibiteurs calciques

Le terme d’inhibiteurs calciques désigne aujourd’hui les médicaments qui inhibent l’entrée du calcium dans la cellule par les canaux calciques voltage-dépendants.

En limitant l’entrée de calcium dans les cellules, les inhibiteurs calciques ont plusieurs effets :

1. Effets cardiaques
   • au niveau du tissu nodal : ralentissement de la dépolarisation diastolique lente et de la phase 0 du potentiel d’action.
   • au niveau du myocarde : possibilité d’un effet inotrope négatif.
2. Effets vasculaires : vasodilatation générale, à prédominance coronaire ou cérébrale pour certains inhibiteurs.
3. Effets sur les fibres lisses non vasculaires : relaxation.
4. Effets neurologiques : diminution de l’excitabilité.

Chaque inhibiteur calcique a, en fonction de son affinité pour certains canaux calciques et pour certains tissus, un effet prédominant auquel correspond une indication thérapeutique préférentielle.

Inhibiteurs calciques – à effet cardiovasculaire

Les inhibiteurs calciques sont classés en fonction de leur effet prédominant, vasculaire ou cardiaque.

À effet vasculaire prédominant

En agissant sur les canaux calciques de type L – et pour certains d’entre eux de type T – ces inhibiteurs entraînent une vasodilatation des artères, y compris des coronaires, réduisent des résistances périphériques, abaissent la pression artérielle. Si cet abaissement est trop rapide ou trop brutal, il entraîne une libération de catécholamines qui ont une action vasoconstrictive et un effet inotrope et chronotrope positifs.

La nifédipine est l’inhibiteur calcique à effet vasculaire prédominant de référence. Chimiquement, c’est une dihydropyridine qui comporte un groupe NO2 sur le noyau benzénique, mais n’est pas pour autant un donneur de NO car, lors de son métabolisme, le groupe NO2 n’est pas modifié.

À effet coronaire ou sinusal prédominant

Les inhibiteurs du canal calcique lent à effet coronaire ou sinusal prédominant sont le diltiazem, le vérapamil, le bépridil et la perhexilline. Leurs indications sont l’angor et certaines tachycardies. Chacun d’eux possède quelques particularités.

Effets indésirables

Compte tenu du fait que la plupart des anticalciques ont plusieurs effets importants, leur prescription doit prendre en compte l’existence des manifestations pathologiques concomitantes, hypertension artérielle, angor, tachycardie pour que l’anticalcique choisi puisse, si possible, les améliorer simultanément, tout en réduisant le risque d’effets non recherchés.

Les inhibiteurs calciques à indication cardiovasculaire ont des effets indésirables communs et particuliers à certains d’entre eux.

1. Effets indésirables communs qui découlent leurs propriétés pharmacologiques.
   • Vasodilatation excessive entraînant chute de tension, rougeur de la face, céphalées, vertiges, dème des membres inférieurs, tachycardie réactionnelle. Cette vasodilatation entraîne une libération réflexe de catécholamines pouvant aggraver une insuffisance coronaire.
   • Une augmentation de la fréquence de l’infarctus du myocarde chez les malades traités par certains inhibiteurs calciques a été observée et leur prescription dans le traitement de l’hypertension artérielle fait l’objet de discussions : la prescription des anticalciques à effet non progressif est déconseillée, celle des anticalciques à libération progressive paraît plus appropriée mais ils sont en compétition avec d’autres médicaments agissant par des mécanismes différents. Par ailleurs on ne sait pas si tous les anticalciques ont les mêmes inconvénients. Ainsi, selon une étude récente, la nitrendipine diminuerait la mortalité lorsqu’elle est utilisée dans le traitement de l’hypertension artérielle.
   • Bradycardie importante avec diminution de la conduction auriculo-ventriculaire et effet inotrope négatif.
   • Hyperplasie gingivale, effet indésirable observé avec divers anticalciques mais surtout avec la nifédipine. La phénytoïne et la cyclosporine peuvent également donner une hyperplasie gingivale.
   • L’association aux anticalciques de médicaments vasodilatateurs ou à effet chronotrope et inotrope négatifs renforce leurs effets qui peuvent devenir excessifs.
2. Effets indésirables particuliers à certains anticalciques

Le bépridil peut induire des troubles du rythme ventriculaire en particulier des torsades de pointes dont le déclenchement est favorisé par une hypokaliémie. Ce risque est à prendre en compte avant de le prescrire.

La flunarizine et, à moindre degré, le diltiazem ont entraîné des troubles extrapyramidaux rappelant ceux des neuroleptiques. Leur mécanisme n’a pas été bien élucidé; celui de la flunarizine pourrait s’expliquer par son effet antidopaminergique.

Remarque

Le calcium extracellulaire a un effet stabilisant de membrane et l’augmentation de l’apport calcique tend à réduire la pression artérielle. Lors d’un traitement par un inhibiteur calcique, il n’y pas de raison de réduire l’apport de calcium ni d’interdire une supplémentation calcique.

E) Inhibiteurs de la Na+/K+-ATPase : Glucosides cardiotoniques

Les glucosides cardiotoniques, digoxine, digitoxine, appelée aussi digitaline, et ouabaïne, sont les principaux inhibiteurs de la Na+/K+-ATPase.

Ils agissent en se fixant sur la partie extracellulaire de l’enzyme, c’est-à-dire celle qui fixe le potassium pour le transférer à l’intérieur de la cellule, lorsqu’elle est phosphorylée, et inhibent son fonctionnement. Le potassium extracellulaire qui favorise la déphosphorylation de la sous-unité a atténue les effets des digitaliques.

Ils ont été utilisés pour leur propriété tonicardiaque bien avant que l’on connaisse leur mécanisme d’action. En effet, la digitale a été introduite en thérapeutique en 1785. Aujourd’hui le digitalique le plus utilisé est la digoxine.

Les glucosides cardiotoniques inhibent la Na+/K+-ATPase du myocarde, du tissu conducteur cardiaque, des fibres vasculaires lisses et de certains autres tissus comme le globule rouge. Ils ont peu d’effet sur la Na+/K+-ATPase des muscles squelettiques

Conséquences de l’inhibition de la Na+/K+-ATPase par la digoxine

L’inhibition de la Na+/K+-ATPase entraîne une élévation de la concentration de sodium à l’intérieur de la cellule.

Cette augmentation de sodium entraîne à son tour une augmentation de la concentration de calcium intracellulaire, soit en inhibant l’échangeur Na+/Ca2+ lorsqu’il fait entrer le sodium (trois ions Na+) et sortir le calcium (un ion Ca2+), soit encore en l’activant lorsqu’il fonctionne dans le sens inverse, en faisant entrer le calcium et sortir le sodium. Cet échangeur Na+/Ca2+ est particulièrement actif au niveau du myocarde et des fibres vasculaires lisses.

L’élévation du calcium intracellulaire augmente la force de contraction du coeur et la contracture des fibres vasculaires lisses.

L’inhibition de la Na+/K+-ATPase altère aussi la polarisation cellulaire en la diminuant (effet dépolarisant).

L’inhibition de la Na+/K+-ATPase par les glucosides cardiotoniques est responsable de leur effet cardiaque, vasculaire et accessoirement diurétique.

Effets cardiaques

1. Effet inotrope positif : les glucosides cardiotoniques ont un effet inotrope positif : ils augmentent la force de contraction du myocarde en insuffisance cardiaque mais aussi du coeur normal.

Ce renforcement s’accompagne d’une accélération de la vitesse de contraction et d’un raccourcissement de la durée de la systole avec allongement relatif de la diastole, ceci indépendamment du ralentissement du rythme.

2. Effet tonotrope positif : les glucosides cardiotoniques réduisent la taille du coeur en diastole chez l’insuffisant cardiaque et chez le sujet normal. Chez l’insuffisant cardiaque le coeur est dilaté, distendu, avec un résidu sanguin dans le ventricule en fin de systole. La réduction de la taille du coeur en diastole augmente le débit cardiaque de l’insuffisant cardiaque mais a un effet nul ou inverse chez le sujet normal, car chez ce dernier le coeur a la taille optimale et toute diminution réduit son efficacité. Ceci explique en partie les effets différents obtenus chez le sujet normal et l’insuffisant cardiaque.
3. Effet chronotrope négatif : les glucosides cardiotoniques ralentissent le coeur. Cette action bradycardisante résulte de leur action directe sur le coeur ainsi que de leur action indirecte sur le système nerveux autonome :
   • diminution du tonus sympathique par réduction de la libération de catécholamines à la suite de l’amélioration du débit cardiaque. Cependant les digitaliques pourraient, dans certaines circonstances, augmenter la libération de catécholamines par inhibition de la Na+/K+-ATPase des terminaisons adrénergiques.
   • effet parasympathomimétique par libération accrue d’acétylcholine et augmentation de la sensibilité des récepteurs à l’action de cette dernière. Cet effet est inhibé par l’atropine.
4. Effet dromotrope (conduction) et effet bathmotrope (excitabilité) : d’une manière générale les glucosides cardiotoniques ralentissent la vitesse de conduction auriculo-ventriculaire, à la fois par effet direct et par effet indirect par l’intermédiaire de l’acétylcholine. Ils accroissent à faible dose l’excitabilité du myocarde, ce qui favorise la naissance de foyers ectopiques, d’autant plus que la conduction est inhibée.

Les digitaliques modifient l’électrocardiogramme : ils entraînent à dose thérapeutique, chez l’insuffisant cardiaque, une diminution ou une inversion de l’onde T, une allongement de l’espace PR, un raccourcissement de QT. A dose toxique ils sont à l’origine de troubles du rythme.

Chez l’insuffisant cardiaque, il y a une libération excessive de catécholamines avec une diminution de la densité des récepteurs ß cardiaques et une diminution de la sensibilité du coeur aux effets ß des catécholamines. Cette hyperstimulation adrénergique compensatrice a des effets néfastes à long terme

Effet vasculaire

Les glucosides cardiotoniques augmentent les résistances vasculaires périphériques en agissant directement sur les fibres vasculaires lisses artérielles et veineuses, chez le sujet normal comme chez l’insuffisant cardiaque. La différence essentielle entre le sujet normal et l’insuffisant cardiaque est que, chez le premier, il n’y a pas d’hyperactivité du système adrénergique, alors qu’elle existe chez le second. La réduction de l’hyperactivité adrénergique chez l’insuffisant cardiaque entraîne une vasodilatation indirecte plus importante que la vasoconstriction directe.

Par ailleurs les digitaliques peuvent réduire les besoins du coeur en oxygène chez l’insuffisant cardiaque car, bien que renforçant la force de contraction du myocarde, ce qui augmente les besoins en oxygène, ils réduisent la taille du coeur, ralentissent son rythme, diminuent les résistances périphériques.

Les digitaliques ont peu d’effet sur la pression artérielle.

Effet diurétique

Les digitaliques augmentent la diurèse de l’insuffisant cardiaque, moins du fait de l’inhibition de la Na+/K+-ATPase rénale que de la diminution du tonus sympathique et de la diminution de la stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone.

Par ailleurs les digitaliques peuvent entraîner des contractions des fibres intestinales par effet direct et indirect par stimulation bulbaire.

Vue d’ensemble des effets de la digoxine

Inhibiteurs de la Na+/K+-ATPase : Glucosides cardiotoniques – Utilisation thérapeutique

Indications

L’indication essentielle de la digoxine qui est beaucoup plus utilisée que la digitaline, est le traitement de l’insuffisance cardiaque. Il faut toutefois souligner que la digoxine ne constitue pas le seul traitement de l’insuffisance cardiaque, d’autres médicaments, diurétiques, inhibiteurs de l’enzyme de conversion par exemple, sont utilisés plus largement. La digoxine améliore la symptomatologie de l’insuffisance cardiaque et décroît la fréquence des hospitalisations sans retarder la mortalité.

La deuxième indication de la digoxine est le traitement des troubles du rythme supra-ventriculaire, fibrillation et flutter auriculaires ainsi que des tachycardies paroxystiques de type Bouveret.

La posologie initiale, généralement élevée, est suivie d’une posologie plus faible, dite d’entretien. Il est conseillé de recourir à des contrôles de la concentration plasmatique de digoxine et de digitaline pour en établir la posologie.

Effets indésirables

La plupart des effets indésirables de la digoxine et de la digitaline sont dose-dépendants. Il est donc indispensable, lorsqu’un effet indésirable est suspecté, de contrôler leurs concentrations plasmatiques. De plus ses effets indésirables semblent plus marqués (mortalité augmentée) chez la femme que chez l’homme, ce qui n’incite guère à prescrire de la digoxine chez la femme avec insuffisance cardiaque.

On observe :

• des troubles digestifs divers : – fréquemment, anorexie, nausées, vomissements, salivation – plus rarement, diarrhée, constipation et douleurs abdominales.
• des troubles neurosensoriels : – assez fréquemment, céphalées, insomnie, – parfois confusions, dépression, vertiges, troubles de la vision des couleurs, – rarement, micropsie ou macropsie, amblyopie, algies (névralgie du trijumeau), convulsions, paresthésie, délire.
• des manifestations cardiaques, le plus souvent liées à un surdosage et se traduisant d’abord par une bradycardie, puis par des extrasystoles, une tachycardie ou une fibrillation.
• des effets indésirables particuliers, comme le développement d’une gynécomastie chez l’homme, qui sont liés à la structure stéroïde des digitaliques pouvant donner des métabolites à effet estrogène.

Le traitement de l’intoxication digitalique comporte tout d’abord l’arrêt du médicament responsable, éventuellement le recours à un médicament susceptible de réduire ses effets : potassium en cas d’hypokaliémie, atropine en cas de bradycardie, lidocaïne, chélateur du calcium, ou enfin le recours à la stimulation électrique.

 

En cas de surdosage grave, on peut utiliser un anticorps antidigitalique de type Fab, qui neutralise la digoxine libre circulante en se liant à elle. La neutralisation par l’anticorps de la digoxine libre circulante crée un déplacement de la digoxine fixée par les tissus vers le plasma où elle est neutralisée. Cet anticorps, d’origine ovine, coûteux mais efficace, fait partie des médicaments dont la distribution est assurée seulement par les pharmacies hospitalières. Les effets bénéfiques de l’administration d’anticorps antidigitaliques apparaissent rapidement, en moins d’une heure, mais peuvent s’estomper au bout de un à deux jours, laissant réapparaître les signes d’intoxication. Ces rechutes se voient en cas d’administration d’une dose insuffisante d’anticorps par rapport à la gravité de l’intoxication.

L’administration d’anticorps antidigitalique peut provoquer des réactions allergiques.

 

Interactions médicamenteuses

Un certain nombre d’interactions entre les glucosides cardiotoniques et d’autres médicaments ont été décrites :

• Renforcement de leur efficacité et de leur toxicité par la prise concomitante de calcium.
• Diminution de leur toxicité par l’administration de potassium. Inversement l’hypokaliémie comme celle que l’on observe avec certains diurétiques, augmente leur toxicité.
• Risque de torsades de pointes en cas d’association à un neuroleptique comme le sultopride.
• Augmentation de la concentration de digoxine lors de la prise de quinidine par probablement inhibition de la P-glycoprotéine avec augmentation de l’absorption digestive et lors de la prise d’itraconazole qui ralentit le métabolisme de la digoxine et de la digitaline.
• Diminution de la concentration de digoxine par accélération de son catabolisme par les inducteurs enzymatiques. Dans le cas d’interaction avec la rifampicine les choses sont un peu plus compliquées : c’est l’induction de la P-glycoprotéine qui réduirait l’absorption digestive.

Remarque :

Parmi les autres médicaments ayant un effet cardiaque inotrope positif mais par un mécanisme d’action différent de celui de la digoxine on peut citer la milrinone (Corotrope*), inhibiteur des phosphodiestérases et des sympathicomimétiques injectables comme la dobutamine et la dopexamine.

F) Magnésium

Le magnésium est un activateur enzymatique et un antagoniste du calcium.

Activateur enzymatique

Le magnésium forme des complexes avec l’ATP, l’ADP, l’orthophosphate, le GTP… Il s’intercale, par des liaisons électrostatiques, entre deux atomes d’oxygène portant chacun une charge négative du fait de leur ionisation.

Interaction entre l’ATP et l’ion magnésium

Il active les enzymes impliquées dans le transfert d’un groupe phosphate : glucokinase, phosphofructokinase, phosphoglycérate-kinase, pyruvate-kinase, DNA-polymérase, ribonucléases, adénylcyclase, phosphodiestérases, guanylate-cyclase, ainsi que GTPases et ATPases dont la Na+/K+-ATPase…

 

Antagoniste du calcium

Les effets du magnésium, déduits notamment d’observations de déficience et de surcharge, sont généralement antagonistes de ceux du calcium.

Le magnésium inhibe des canaux cationiques, sodium et surtout calcium récepteur et voltage-dépendants et se comporte comme un anticalcique. Il protège les mitochondries contre les surcharges en calcium.

• Il inhibe la transmission neuromusculaire par diminution de la libération d’acétylcholine et par diminution des effets de cette dernière; de ce fait il renforce l’effet des médicaments curarisants. L’abaissement du magnésium, en favorisant la transmission neuromusculaire, peut être à l’origine des symptômes de la tétanie et de la spasmophilie.
• Il diminue l’excitabilité neuronale et est utilisé dans le traitement de certaines convulsions comme celles de l’éclampsie.
• Il ralentit la conduction cardiaque par ralentissement de la dépolarisation diastolique lente.
• Il inhibe l’agrégation plaquettaire.
• Il module la libération de certaines cytokines.

G) Adénosine

L’adénosine est un nucléoside endogène, présent dans toutes les cellules de l’organisme.

Récepteurs et effets

L’adénosine exerce ses effets par l’intermédiaire de récepteurs purinergiques P1 qui sont de type A1, A2 (A2A, A2B) et A3.

L’activation des récepteurs A1 inhibe l’adénylcyclase, diminue la concentration d’AMP cyclique intracellulaire et favorise l’ouverture des canaux potassiques, ce qui réduit indirectement la pénétration de calcium à l’intérieur de la cellule.

La stimulation des récepteurs A2 a un effet inverse, elle active l’adénylcyclase.

Les effets de la stimulation des récepteurs A3 sont encore mal cernés; on sait cependant qu’elle entraîne une dégranulation des mastocytes avec libération de divers médiateurs à effet pro-inflammatoire. L’inosine serait le principal agoniste du récepteur A3.

Les effets de l’adénosine résultant de la stimulation des récepteurs A1, A2 et A3 aux conséquences souvent opposées sont extrêmement complexes.

1. Effet cardiovasculaire
   • Cœur : L’adénosine ralentit le rythme sinusal et surtout la conduction auriculo-ventriculaire; elle est bradycardisante (effet A1) et peut être utilisée pour traiter les tachycardies supraventriculaires. Elle agit en favorisant l’ouverture des canaux potassiques qui, laissant sortir le potassium, augmentent la polarisation cellulaire. C’est une action de même type que celle de l’acétylcholine à ce niveau. L’adénosine s’oppose de plus à l’effet inotrope positif des catécholamines. Elle pourrait réduire l’importance des atteintes cardiaques observées lors de la reperfusion post-ischémique.
   • Vaisseaux : Par stimulation des récepteurs A2, l’adénosine a un effet dilatateur des vaisseaux squelettiques et coronaires ainsi que des artérioles efférentes glomérulaires. Son action vasodilatatrice est partiellement dépendante de la présence de l’endothélium.

Par stimulation des récepteurs A1, elle provoque une vasoconstriction y compris des artérioles afférentes glomérulaires.

Elle stimule (effet A2) et inhibe (A1) la sécrétion de rénine. Elle a un effet anti-agrégant plaquettaire (A2).

Elle a un effet algogène. Injectée par voie intra-artérielle, notamment intracoronaire, elle entraîne des douleurs. Libérée lors d’une crise d’angor, son rôle serait peut-être d’alerter le malade pour qu’il arrête toute activité physique.

2. Effet bronchique : l’adénosine administrée en aérosol provoque une bronchoconstriction (effet A1) chez l’asthmatique, mais pas chez l’homme normal. Il est possible qu’elle intervienne dans la physiopathologie de l’asthme.

3. Effet sur le système nerveux central : L’adénosine a des effets complexes, elle a un effet sédatif et anticonvulsivant (A1), elle réduit (A1) ou augmente (A2) la libération de neuromédiateurs comme la noradrénaline et l’acide glutamique.

Des agonistes des récepteurs à l’adénosine qui pénètrent dans le cerveau ont des effets anticonvulsivants; certains antagonistes faciliteraient la mémorisation.

Au niveau de la moelle épinière, l’adénosine pourrait avoir un effet analgésique et la morphine favoriserait sa libération. Cet effet contraste avec son action algogène au niveau des coronaires.

	Effet A1	Effet A2
Coeur	Ralentissement du rythme Effet inotrope négatif
Vaisseaux	Vasoconstriction	Vasodilatation
Bronches	Bronchoconstriction	Bronchodilatation
Système nerveux central	Sédation Effet anti-convulsivant Diminution de la libération de neuromédiateurs	Effets complexes de type stimulant Augmentation de la libération de neuromédiateurs
Thrombocytes		Effet anti-agrégant plaquettaire
Mastocytes		Dégranulation
Sécrétions intestinales		Inhibition

Principaux effets A1 et A2 de l’adénosine

4. Autres effets : L’adénosine module un certain nombre de réactions immunitaires et exerce des effets anti-inflammatoires par stimulation des récepteurs A2, ceux des neutrophiles notamment.

Elle participe à la régulation de la production d’érythropoïétine d’une manière complexe : elle l’inhiberait par effet A1 et la stimulerait par effet A2.

2- Médicaments non utilisés en cardiologie

A) Anesthésiques

Anesthésiques locaux : les anesthésiques

locaux tels que la bupivacaïne et la lidocaïne sont à l’origine de décompensations cardiaques graves . Les effets cardiovasculaires sont dus à une dépression myocardique et à une vasodilatation périphérique aboutissant à une hypotension et une bradycardie. Une arythmie et un arrêt cardiaque peuvent survenir .

Anesthésiques généraux : les anesthésiques volatils halogénés ont une action inotrope négative (diminution de la contractilité de la fibre musculaire), particulièrement marquée en cas d’insuffisance cardiaque préexistante et chez le sujet âgé. Cette action est

nettement plus marquée avec l’halothane* et l’enflurane* qu’avec l’isoflurane* et le

desflurane*. Le propofol peut entraîner une bradycardie, une hypotension artérielle et un effet inotrope négatif marqué parfois fatal chez les enfants comme chez les adultes, lors de son utilisation prolongée dans les 24 premières heures après le début du traitement .

B) Antidépresseurs

Antidépresseurs tricycliques* : les effets cardiovasculaires des antidépresseurs tricycliques sont liés à la combinaison de leurs effets anticholinergique, dépresseur myocardique et adrénergique. Ces effets plus fréquents en cas de surdosage peuvent également survenir à dose thérapeutique. De plus, l’existence de nombreuses interactions médicamenteuses entre les antidépresseurs tricycliques et les médicaments utilisés dans le traitement de l’insuffisance cardiaque augmente le risque d’effets indésirables cardiovasculaires .

 

C) Antiépileptiques

Les antiépileptiques sont les médicaments qui suppriment les crises d’épilepsie ou réduisent leur fréquence et leur gravité.

L’épilepsie peut se définir comme un trouble paroxystique récidivant de la fonction cérébrale. Elle est caractérisée par des crises brutales et brèves d’altération de la conscience, d’activité motrice, de phénomènes sensoriels ou de comportement inadaptés, symptômes isolés ou associés, selon les différents types d’épilepsie.

La genèse de l’épilepsie est une augmentation de l’excitabilité d’un foyer du cerveau, due à une dépolarisation excessive qui peut ensuite se propager ou non à l’ensemble du cerveau. Pour éviter cette tendance à la dépolarisation, on renforce la polarisation cellulaire, soit en inhibant l’entrée de sodium, soit en favorisant l’entrée de chlorure.

Des antiépileptiques comme la phénytoïne, la carbamazépine et la lamotrigine inhibent les canaux sodium voltage-dépendants. Ils diminuent l’excitabilité cellulaire en réduisant la pénétration du sodium. Ils pourraient de plus augmenter la polarisation cellulaire en augmentant la sortie de sodium par stimulation de la pompe Na+/K+-ATPase.

D’autres antiépileptiques comme le phénobarbital, le progabide, le vigabatrin, le clonazépam, ont un effet gabamimétique et diminuent l’excitabilité en favorisant l’entrée de chlorure dans la cellule et non en inhibant l’entrée de sodium. Ils sont étudiés dans le chapitre GABA.

L’acide valproïque est un antiépileptique à double mécanisme d’action : il diminue l’entrée du sodium et augmente celle du chlorure par effet gabamimétique indirect.

Des insecticides, pyréthrines, lindane ou hexachloro-cyclohexane, DDT appelé aussi dichlorodiphényl-trichloréthane, augmentent la durée d’ouverture des canaux sodiques voltage-dépendants et créent une dépolarisation cellulaire. Ils donnent, en cas d’intoxication, des convulsions et des troubles du rythme cardiaque. Les pyréthrines comme la perméthrine et le lindane, outre leur utilisation en agriculture, sont utilisés sous plusieurs noms commerciaux en tant que médicaments pour traiter la pédiculose (poux) du cuir chevelu et la gale, sous forme de poudre, de lotion ou de spray qui sont relativement peu toxiques pour l’homme. On les utilise aussi comme insectifuges par imprégnation des vêtements et des moustiquaires.

D) Anti-inflammatoires

Glucocorticoïdes : ils ont été associés au développement d’anévrisme ventriculaire post-infarctus, lui-même facteur favorisant de décompensation cardiaque. Les mécanismes d’action semblent être liés à l’inhibition de synthèse des prostaglandines, à un effet minéralocorticoïde, à un effet central d’augmentation de l’appétence en sel, mais aussi à la stimulation des récepteurs PPAR alfa (peroxisome proliferator-activated receptor). Cette stimulation entraîne une inactivation du facteur NFB (nuclear factor B) elle-même à l’origine des phénomènes d’apoptose (3). Les glucocorticoïdes peuvent entraîner des troubles hydro-électrolytiques avec rétention hydrosodée, oedème et hypertension artérielle, et une augmentation de l’excrétion rénale du potassium pouvant conduire à une alcalose hypokaliémique. Dans les formes sévères, une insuffisance cardiaque congestive peut se développer.

Ces désordres hydro-électrolytiques sont communs aux corticoïdes « naturels » (cortisone, désoxycortone et hydrocortisone), mais beaucoup moins fréquents avec les glucocorticoïdes de synthèse (bétaméthasone, dexaméthasone, méthylprednisolone, prednisolone,

prednisone et triamcinolone) qui ont peu ou pas d’activité minéralocorticoïde .

AINS : les AINS exposent à un risque d’apparition ou d’aggravation d’une insuffisance cardiaque. Ces effets indésirables cardiovasculaires sont liés au mécanisme d’action des AINS, l’inhibition de la synthèse des prostaglandines. Les AINS augmentent les résistances vasculaires périphériques et diminuent la perfusion rénale chez les sujets sensibles, c’est-à-dire ceux dont la fonction rénale est dépendante de l’effet vasodilatateur des prostaglandines, comme c’est le cas au cours de l’insuffisance cardiaque. D’autre part, l’association d’un AINS avec un diurétique, un bêtabloquant ou un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) semble avoir un effet défavorable sur l’insuffisance cardiaque

Les AINS multiplient par 2 les hospitalisations pour insuffisance cardiaque

Il existe des différences en fonction des AINS. Certains AINS, tels que le sulindac ou le piroxicam, pourraient entraîner moins d’insuffisances cardiaques (3).

Les résultats des études cliniques APPROVE (rofécoxib) et APC (célécoxib) montrent une augmentation du risque d’effets indésirables cardiovasculaires (effets cardiaques ischémiques), qui peut être considérée comme un effet de classe des coxibs. En conséquence, les RCP et notices de tous les coxibs (seuls le célécoxib et le parécoxib sont commercialisés en France) ont été revus. Dorénavant, l’insuffisance cardiaque constitue une contre-indication à l’emploi de ces médicaments.

E) Antipaludéens

Quinidine* : la quinidine a un effet sur le muscle cardiaque et sur la conduction plus marqué que celui de la quinine.

Elle prolonge la période réfractaire.

L’administration intraveineuse expose à un risque plus important d’hypotension et peut engendrer une syncope ainsi qu’une insuffisance cardiaque .

Chloroquine* : au cours d’une intoxication chronique, des signes d’insuffisance cardiaque peuvent apparaître. Plusieurs études ont mis en évidence une corrélation entre la kaliémie et la sévérité des effets cardiovasculaires

F) Immunomodulateurs

Interféron alfa : des cas de cardiomyopathies dilatées (réversibles), survenant soit très rapidement (quelques heures après le début du traitement), soit plus tardivement (jusqu’à 7 mois de traitement) avec un effet cumulatif sont décrits. La cardiotoxicité semble dose-dépendante et être favorisée par des antécédents de maladie coronaire, de cardiopathie et de traitement par anthracyclines. Elle est également plus fréquente chez les sujets âgés .

Interleukine 2* : avec l’interleukine 2, il existe un risque de cardiotoxicité grave, relativement fréquent (5% des patients), avec une atteinte spécifique de la fonction diastolique, retrouvée chez tous les patients.

Les mécanismes évoqués sont toxiques et immuno-allergiques. Un effet dose-dépendant est établi, et si la posologie est supérieure à 18 MUI par m2 et par jour, l’incidence passe de 5% à 25%. La cardiotoxicité est également favorisée par des antécédents d’insuffisance coronaire .

Tacrolimus : le tacrolimus peut provoquer une insuffisance cardiaque s’accompagnant d’une hypertrophie ventriculaire gauche chez l’enfant. Celle-ci survient le plus souvent après deux à cinq semaines de traitement . Le mécanisme d’action n’est pas connu.

Infliximab : un risque d’aggravation d’insuffisance cardiaque a été signalé lors d’études cliniques menées auprès de patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive modérée à sévère (classe III-IV de la classification de la New York Heart Association). En pratique, l’insuffisance cardiaque est devenue une contre-indication à l’utilisation de l’infliximab.

G)anthracyclines et autres anti-cancereux :

L’apport des anthracyclines dans le traitement de nombreux cancers a été considérable. Leur utilisation se justifie en particulier dans les cancers du sein, les lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens, les tumeurs solides de l’enfant, les leucémies aiguës, les cancers du poumon, de la vessie, de l’ovaire et de l’estomac.

Plusieurs anthracyclines sont actuellement commercialisées : le chef
de file de cette classe thérapeutique reste la doxorubicine (Adriblastine®). La posologie habituelle des phases d’entretien est de 40
à 75 mg/m2 de doxorubicine, ou de son équivalent, par cycle de chimiothérapie. Le médicament s’administre, de façon routinière, en perfusion intraveineuse sur une très courte durée, les cycles de chimiothérapie étant espacés de 3 à 4 semaines.

Physiopathologie de la cardiotoxicité

Deux hypothèses pourraient expliquer le mécanisme de la cardiotoxicité.

– Formation de radicaux libres

Le métabolisme des anthracyclines est à l’origine de la synthèse d’ions superoxydes (O2­), radicaux libres très toxiques sur les myocytes. Cette hypothèse est particulièrement importante puisque nombre d’études de prévention de la toxicité cardiaque des anthracyclines ont utilisé des médicaments antioxydants avec des résultats parfois très prometteurs.

– Cytotoxicité par liaison membranaire directe

Les anthracyclines pourraient se fixer sur les membranes des myocytes perturbant les flux calciques.

Deux types de toxicité cardiaque des anthracyclines peuvent être distingués : immédiate et différée.

Cardiotoxicité immédiate

Anomalies tensionnelles et électrocardiographiques

* Des modifications tensionnelles peuvent survenir lors de la perfusion ou à son décours immédiat. Des accès hyper ou hypotensifs ont été décrits mais restent peu fréquents.

* Il est habituel de constater, dans les heures suivant la perfusion d’une anthracycline, des modifications électrocardiographiques: troubles de la repolarisation ; aplatissement ou inversion des ondes T, allongement du QT, microvoltage temporaire ou tachycardie sinusale.

Lorsqu’un électrocardiogramme est pratiqué systématiquement avant chaque cure d’anthracyclines, de telles modifications peuvent être notées dans près de 30 % des cas. Ces modifications peuvent disparaître rapidement (50 à 60 % des cas), rester stables, (30 %) ou s’aggraver au fur et à mesure des chimiothérapies (10 %) .

Des troubles de la conduction ainsi que de très rares cas de troubles du rythme ventriculaire graves ont été rapportés.

Il ne semble pas exister de corrélation entre la survenue de ces anomalies lors des premières perfusions et le risque ultérieur de toxicité différée.

Myocardite aiguë

Cette complication grave, inattendue et rare, survient dans les heures ou les jours suivant une première perfusion d’anthracyclines et ne dépend donc pas de la dose totale cumulée. D’évolution souvent rapidement défavorable, elle peut régresser en partie mais pourra se compliquer ultérieurement d’une insuffisance cardiaque séquellaire .

Cardiotoxicité cumulée

La survenue d’une cardiomyopathie « toxique », progressive, dépendante de la dose, et aboutissant à une dysfonction systolique, représente en pratique le facteur limitatif le plus important à l’utilisation des anthracyclines.

Fréquence de la cardiotoxicité

La fréquence de l’atteinte myocardique est diversement appréciée selon les auteurs. Elle est dépendante de la dose totale cumulée (DTC). Pour Minow [6], elle serait de 1 % pour une DTC < à 500 mg/m2 ; de 11 % pour une DTC entre 500 et 600 mg/m2 ; et d’environ 30 % pour une DTC > à 600 mg/m2. Bristow, sur un suivi de 206 patients recevant une dose d’anthracycline totale inférieure à 500 mg/m2 note, avec un recul de 3 à 5 ans, jusqu’à 7,5 % d’atteinte myocardiaque. Si les différentes séries de la littérature n’aboutissent pas aux mêmes incidences de la cardiotoxicité, c’est qu’il existe des différences importantes en fonction de la population étudiée, de la définition de l’insuffisance cardiaque, et de la longueur du suivi.

Facteurs de risque de survenue de la toxicité cardiaque aux anthracyclines

En pratique, la notion de dose seuil cumulée de 550 mg/m2 d’équivalent doxorubicine à ne pas dépasser est largement répandue. Cependant, s’il s’agit là d’un critère de suivi pragmatique pour les cliniciens, il en existe d’autres, importants à considérer.

Un traitement concomitant ou préalable par un poison du fuseau (vincristine, Oncovin®), la bléomycine ou le cyclophosphamide (Endoxan®) majorerait le risque de toxicité cardiaque des anthracyclines Les antécédents de radiothérapie médiastinale potentialiseraient le risque des anthracyclines.

La présence de facteurs de risque ou d’antécédents cardiovasculaires individualise une population à risque plus élevé.

L’âge du patient est également à prendre en compte.

Les moyens de limiter la toxicité cardiaque des anthracyclines

Plusieurs essais de médicaments cardioprotecteurs ont fait l’objet de publications. Ainsi, des substances antioxydantes comme la vitamine E ou le N acétyl-cystéine (Mucomyst®) sont efficaces chez l’animal. Le coenzyme Q 10, l’ICRF-187 ou bispiperazinedione, analogue structural d’un agent antitumoral et chélateur du fer ont donné des résultats favorables chez l’homme et semblent limiter à court terme la cardiotoxicité des anthracyclines [10].

Des molécules plus connues en cardiologie (digoxine) ont été essayées et ont également montré un bénéfice sur la diminution des effets indésirables cardiologiques. Récemment, sur un modèle animal, Siveski-Iliskovic et al. [11, 12] ont obtenu un effet préventif spectaculaire avec le probucol, plus connu pour ses effets hypolipémiants que pour ses propriétés antioxydantes.

De simples mesures de pharmacocinétique peuvent limiter la toxicité cardiaque des anthracyclines. Des perfusions sur 48 heures (au lieu des perfusions rapides), en gardant certainement la même action antitumorale, réduiraient de façon très significative les pics sériques toxiques et de ce fait la cardiotoxicité [13]. Von Hoff, lorsqu’il compare des perfusions courtes à des perfusions plus longues sur plus de 4 000 patients, note respectivement une incidence de dysfonction ventriculaire gauche de 2,9 contre 0,8 % [7].

Cardiotoxicité des autres drogues anticancéreuses

Le 5 FU

Le 5 fluoro-uracile (5 FU) est en particulier utilisé dans les cancers ORL, les cancers digestifs et les cancers du sein.

Sa toxicité cardiaque a été plusieurs fois rapportée [24, 25]. La présentation la plus fréquente est celle d’une douleur thoracique survenant lors de la seconde perfusion de 5 FU avec modifications électrocardiographiques faisant évoquer un spasme coronaire, la douleur cédant en général avec l’arrêt du traitement.

L’interféron

Dès 1982, les premiers essais thérapeutiques sur l’interféron avaient été interrompus à la suite de quatre décès par infarctus du myocarde.

Depuis 1986, des épisodes hypotensifs, des effets arythmogènes parfois graves, des troubles conductifs ont été décrits. La survenue de cardiomyopathies dilatées parfois réversibles avec l’arrêt du médicament, de morts subites et d’insuffisances coronariennes aiguës a également été rapportée. Plus récemment une hypertension artérielle sévère réversible avec l’arrêt du médicament a été signalée

Cyclophosphamide : Endoxan®

Sa cardiotoxicité n’existe, en règle, que pour des doses très importantes, supérieures aux doses utilisées en pratique courante, mais qui peuvent parfois être atteintes, en particulier lors des conditionnements des greffes de moelle. Une véritable myocardite aiguë œdémato-hémorragique peut alors survenir, due à une probable toxicité directe sur l’endothélium myocardique provoquant des microthromboses et une infiltration myocardique [31].

Amsacrine : Amsidine®

L’amsacrine, utilisé essentiellement dans les rechutes des leucémies aiguës, possède une toxicité cardiaque. Une diminution significative de la fraction d’éjection isotopique chez des patients traités par Amsidine® a été notée. Par ailleurs, des troubles du rythme supra-ventriculaire et ventriculaire graves ont été signalés, surtout dans des circonstances d’hypokaliémie. En fait, en pratique, les sujets recevant un traitement par amsacrine ont déjà bénéficié d’un traitement par une anthracycline, souvent à fortes doses, et il est alors difficile d’évaluer la part respective des deux molécules.

Busulfan : Misulban®

Ce dépresseur de la lignée myéloïde utilisé dans les syndromes myéloprolifératifs pourrait être responsable de fibrose endocardique après une prise au long cours.

Mitomycine : Amétycine®

La mitomycine utilisée dans les tumeurs solides (estomac, côlon, rectum, sein, vessie) pourrait également donner des fibroses myocardiques.

Dacarbazine : Déticène®

Le Déticène®, très utilisé dans le traitement des lymphomes et des mélanomes malins, pourrait potentialiser les effets cardiaques indésirables des anthracyclines.

Mithramycine : Mithracine®

Cet antibiotique antinéoplasique, utilisé essentiellement dans les formes malignes d’hypercalcémies et dans certaines tumeurs solides (testicule), a été également suspecté de potentialiser la cardiotoxicité des anthracyclines.

Les poisons du fuseau (Oncovin®, Velbé®, Vépéside®…)

Ces alcaloïdes de la pervenche, utilisés en particulier dans les leucémies aiguës, les lymphomes, les tumeurs du sein, du col utérin, du poumon à petites cellules et dans certains purpuras thrombopéniques idiopathiques, ont été associés à la survenue d’insuffisance coronaire aiguë survenant rapidement après leur administration.

Sels de platine (Cisplatyl®)

Le Cysplatyl®, inhibiteur de la synthèse d’ADN utilisé pour les tumeurs solides (testicule, ovaire, épidermoïdes), pourrait entraîner des anomalies électrocardiographiques transitoires (anomalies de la repolarisation, trouble de la conduction). Des tachycardies supraventriculaires jonctionnelles ont été rapportées. Enfin, des hypotensions orthostatiques parfois graves sont également décrites. Il est probable que les troubles hydroélectrolytiques (hypokaliémies et hypomagnésémies) ainsi que la néphropathie avec perte de sel, souvent induits par ce médicament, y participent.

3- Ethanol

• intoxication aiguë : diminutioin de la conduction ⇒ arythmies et fibrillation

• intoxication chronique : altérations cellulaires / acétaldéhyde ⇒ CM dilatée

4- Agents industriels

• Hydrocarbures halogénés (CCl4 …) ⇒ inotrope (-), arythmies

1- diminution activité

2- Perturbations ioniques

3- Perturbations perfusion coronaire

• Métaux lourds (Cd, Pb, Co …)