Les troubles cardiocirculatoires au cours des intoxications représentent la première cause de gravité et de mortalité. La mortalité globale des intoxications n'excède pas habituellement 1 % mais elle peut atteindre 15 à 20 % au cours des intoxications par les cardiotropes . Les mécanismes de ces défaillances cardiocirculatoires sont très polymorphes et, pour un même toxique, plusieurs mécanismes sont souvent impliqués. L'existence d'une pathologie sous-jacente, d'une intoxication polymédicamenteuse rend leur interprétation plus difficile.
Le cœur est un organe vital de l’organisme, et s’il n’est pas une cible fréquente, il peut néanmoins être lésé par de nombreux toxiques.
Métabolisme du myocarde
Le myocarde fonctionne uniquement en aérobiose en utilisant 5 sources d’énergie:
Le péricarde est - comme la plèvre - une enveloppe fibreuse en forme de sac qui enveloppe le coeur comme une main. Il comprend 2 feuillets :
• viscéral (en relation avec l’organe)
• pariétal (en relation avec la paroi externe)
entre les deux : la cavité péricardique qui contient un liquide lubrifiant.
il permet au coeur de bouger (il effectue des mouvements de vrille), tout en le maintenant.
Le péricarde peut être la source de pathologie :
• péricardite : inflammation, source de douleurs pénibles
• tamponnade accumulation excessive de liquide dans la cavité par oedème péricardique. Or le péricarde est presque inextensible et le volume occupé par le liquide est pris sur le volume de remplissage cardiaque. Cela provoque une insuffisance cardiaque grave : collapsus, élévation de la pression veineuse et pouls paradoxal. C’est une urgence médicale.
(L’ablation du péricarde n’est pas gênante à long terme).
2- CONSTITUANTS HISTOLOGIQUES
1. Paroi myocardique
a) Myocytes cardiaques :
Ce sont des cellules musculaires rectangulaires qui s’emboîtent. Elles sont striées (assimilables aux cellules des muscles volontaires). Elles contiennent beaucoup de mitochondries.
Les cellules sont rattachées au niveau de disques intercalaires (car efforts importants).
Elles représentent
• en masse 75 % du muscle cardiaque
• en nombre : 25 % de toutes les cellules.
Elles sont incapables de se reproduire.
b) Fibroblastes
• 20 % de la masse
• 70 % du nombre de cellules.
Leur rôle est très important
• colle entre les cellules striées
• captage de métabolites
• production d’hormones
• contrôle de l’environnement
• rôle dans la cicatrisation de l’infarctus : affection fréquente, correspondant à une nécrose cellulaire. Les globules blanc viennent digérer les cellules mortes et l’espace va être comblé par des cellules fibroblastiques. (zone inexcitable inerte).
2. Autres constituants
Les vaisseaux coronaires sont constitués de cellules endothéliales et de cellules musculaires lisses.
Le coeur reçoit une innervation : il n’y a pas de neurone complet dans le coeur : le corps cellulaire est à la surface ou à distance, mais il y a des terminaisons : synapses libérant des NT (lors d’un infarctus, tous les constituants sont en souffrance, les NT: acétylcholine et noradrénaline sont libérés de façon anarchique, constituant un facteur aggravant).
Le coeur est un organe excitable, contractile, endocrine, automatique.
3. Fonction endocrine du coeur :
Au niveau des oreillettes, les myocytes peuvent libérer une hormone le Facteur Natriurétique Auriculaire (FNA - ANF). C’est une substance qui va contrôler l’excrétion urinaire d’eau et de sodium. La plupart des cellules cardiaques peuvent en produire, mais seules les cellules auriculaires en produisent beaucoup.
Þ utile en cas d’hypervolémie, provoquant une tension auriculaire importante. Le FNA provoque une diurèse avec natriurèse faisant chuter la tension.
Les cellules endothéliales agissent en produisant des hormones à action locale, vasodilatatrices ou vasoconstrictrices. Ce sont les premières défenses contre les problèmes tensionnels. Après 45 ans, les cellules perdent leur capacité de vasodilatation, ce qui explique que les maladies cardiovasculaires affectent le sujet âgé.
3- Fonction cardiaque
On considère le coeur pendant un cycle effectif. Des cellules vont être au repos, d’autres parcourues par un PA : l’excitation n’est pas instantanée. A chaque moment, on a un potentiel électrique représentatif de la zone excitée et un potentiel électrique représentatif de la zone au repos : il existe une ddp que l’on peut enregistrer en plaçant deux électrodes.
Il faut raisonner en terme de dipôle.
• Au début du cycle, il n’y a pas de ddp : on voit la ligne isoélectrique.
• Le front d’excitation progresse dans le ventricule : on enregistre le complexe QRS (80 ms).
• Pendant la phase en plateau (200 ms), toutes les cellules sont dépolarisées en même temps : elles sont au même potentiel, on a un retour à la ligne isoélectrique. Il n’y a aucune hétérogénéité dans le myocarde.
• Pendant la repolarisation, dans le ventricule des cellules sont en cours de repolarisation, d’autre non : la dépolarisation est plus lente et progressive : c’est l’onde T.
• Il reste à ajouter ce qui concerne les oreillettes : l’onde P qui représente la dépolarisation est beaucoup plus faible. La repolarisation ventriculaire se fait pendant le complexe QRS : on ne la voit pas sur l’ECG.
7- Contrôle de l’activité automatique du cœur
Bien que le coeur trouve en lui-même les centres de commande nécessaire à son activité, il doit adapter celle-ci aux besoins de l’organisme en variant son rythme et son débit. Ceci est rendu possible grâce au contrôle exercé sur l’activité cardiaque par le système nerveux végétatif.
· Le système parasympathique agit via le nerf pneumogastrique et exerce une action frénatrice sur le coeur. Cette action est permanente. Le médiateur chimique de ce système est l’acétylcholine.
· Le système orthosympathique, encore appelé sympathique, exerce une action accélératrice. Cette action ne s’exerce qu’en fonction des besoins et est donc discontinue. Le médiateur chimique utilisé par le système sympathique est l’adrénaline.
Les oreillettes sont innervées par beaucoup de fibres nerveuses sympathiques et parasympathiques; les ventricules ne reçoivent, à toutes fins pratiques, que des fibres sympathiques.
La stimulation de nerfs sympathiques cardio-accélérateurs entraîne la libération d’épinéphrine( adrénaline) et de norépinéphrine (NOR adrénéline): ce sont les catécholamines. Les catécholamines augmentent la contractilité du myocarde. On admet qu’une stimulation sympathique maximale double la force de la contraction ventriculaire. L’épinéphrine libérée par la médullo surrénale, sujette à l’influence sympathique, entraîne les mêmes réponses cardiaques, mais plus lentement.
L'acétylcholine hormone du système nerveux parasympathique, ralentit le rythme de la dépolarisation sinusale et, par le fait même, la fréquence cardiaque. Cette influence est transmise par l’intermédiaire du nerf vague dont les corps cellulaires sont situés dans le centre cardio-inhibiteur du tronc cérébral. Une stimulation du nerf vague n’a à peu près pas d’effet sur la contractilité du myocarde. L'entraînement physique installerait un déséquilibre entre l’activité tonique des neurones sympathiques (accélérateurs) et celle des neurones parasympathiques (ralentisseurs) en faveur de ces derniers. Cet effet est probablement le résultat conjoint d’une augmentation de l’activité parasympathique et d’une diminution de l’activité sympathique.
Régulation par le système nerveux central
La puissance et la fréquence des contractions sont modulées par des centres situés dans le bulbe rachidien, par le biais de nerfs cardio-modérateur et cardio-stimulateur. Ces centres nerveux sont sensibles aux conditions sanguines: pH, concentration en dioxygène.
Régulation hormonale
Les hormones telles que l'adrénaline et la noradrénaline (hormones du synstème adrénergique ou [ortho]sympathique) ou les hormones thyroïdiennes (T3) favorisent la contractilité. Au contraire, les hormones telles que l'acétylcholine (hormone du système cholinergique ou parasympatique) ralentissent le rythme cardiaque.
Le système sympathique en plus de son action directe sur le coeur va notamment provoquer une dilatation des artères coronaires (ainsi que des bronchioles) qui vascularisent le coeur permettant alors une augmentation du débit sanguin et donc une augmentation de l'effort musculaire est possible donc une augmentation de la fréquence des contractions. Le système parasympathique au contraire va produire une constriction des artères cornaires (et des bronchioles) entrainant alors une diminution du débit sanguin une diminution de l'effort musculaire potentiel, agissant à la manière d'un "frein moteur".
C. Stress oxydant
La sensibilité particulière du cœur au stress oxydant serait liée à un déficit relatif des défenses anti-oxydantes des myocytes cardiaques par comparaison à d’autres tissus, ce que traduit un taux relativement bas de superoxyde dismutase et de catalase et un faible taux de renouvellement du glutathion.
Les mécanismes de cardiotoxicité liés aux anthracyclines sont dus à la production de radicaux libres (sous la dépendance de fer) qui sont directement toxiques pour les myofibrilles (défaut de système de détoxification).
Ces mêmes radicaux libres ont une toxicité sur les constituants lipidiques de la membrane du réticulum endoplasmique (libération du calcium dans le cytoplasme cellulaire) et mitochondriale (perturbation de la chaîne respiratoire) de ces mêmes cellules myocardiques.
Ces mécanismes induisent dans un premier temps une cardiopathie hypertrophique dite compensatrice
Cependant, l’implication du stress oxydant dans la cytotoxicité des anthracyclines reste très controversée car la toxicité cardiaque de la doxorubicine ne se traduit pas systématiquement par la production de radicaux libres oxygénés mais aussi parce que les anti-oxydants ne préviennent pas toujours la cardiotoxicité des anthracyclines .
En effet, des agents anti-oxydants, tels que la N-acétylcystéine ou l’association
α-tocophérol-acide ascorbique sont incapables de protéger les myocytes isolés de ventricules de rats nouveau- nés de l’apoptose induite par1μM de daunorubicine. Au contraire, le dexrazoxane, un chélateur du fer,est, lui, capable de limiter la toxicité cardiaque des anthracyclines .
D. Toxicité par induction des voies apoptotiques (anthracyclines)
Une des hypothèses qui pourrait expliquer la perte progressive des myocytes cardiaques dans certaines situations telles que l’insuffisance cardiaque, l’hypertrophie ou l’infarctus du myocarde, repose sur la survenue d’un processus d’apoptose dans le myocarde atteint .
L’apoptose des myocytes cardiaques peut être induite in vitro par l’ajout de TNFα
(tumor necrosis factor α) ou par un stimulus hypoxique.
En ce qui concerne l’effet cardiotoxique de la doxorubicine , les voies de signalisation mises en jeu au cours de cette apoptose restaient à identifier.
Une des approches utilisées pour déterminer la nature, la fonction et la régulation de molécules pouvant jouer un rôle dans la transmission du signal apoptotique, repose sur l’utilisation de molécules cardioprotectrices.
En effet l’IGF (insulin-like growth factor), dont la surexpression chez la souris protège les cellules myocardiques de l’apoptose induite lors d’un infarctus, tout en atténuant la dilatation ventriculaire et l’hypertrophie myocardique, peut aussi inhiber l’apoptose induite par la doxorubicine en bloquant l’induction de Bax et l’activation de la caspase3.
De façon similaire, le carvedilol, antagoniste des récepteurs β-adrénergiques, qui possède également des propriétés anti-oxydantes, bloque l’apoptose induite par l’ischémie/reperfusion en inhibant l’expression du récepteur Fas.
Récemment il a été démontré que la L-carnitine, dont le rôle cardioprotecteur vis-à-vis de l’ischémie et de la cardiotoxicité des anthracyclines est bien connu, pouvait bloquer l’apoptose des myocytes cardiaques induite par la doxorubicine en inhibant l’activation de la voie sphingomyéline-céramide.
En effet, on sait que certains lipides appartenant à la famille des sphingolipides, dont le plus étudié est le céramide, peuvent jouer un rôle de second messager dans la signalisation apoptotique de nombreux types cellulaires stimulés par divers agents cytotoxiques dont le TNFα, Fas et les produits anticancéreux.
Effets des antiarythmiques de la classe I sur le potentiel d'action cardiaque
Les antiarythmiques de la classe I inhibent l'entrée du sodium par les canaux voltage-dépendants, ralentissent la vitesse de dépolarisation rapide appelée phase 0, ce qui conduit à une diminution de la vitesse de conduction. En fonction de leurs effets sur la vitesse de repolarisation liée le plus souvent à la sortie de potassium, on les subdivise en trois sous-classes Ia, Ib, Ic.
Classe Ia
Les antiarythmiques de la classe Ia, outre leur effet sur les canaux sodiques voltage-dépendants, ralentissent la repolarisation en inhibant la sortie de potassium. Ce sont la quinidine, l'hydroquinidine, le disopyramide.
Quinidine
La quinidine, isomère de la quinine, est utilisée pour ses effets cardiaques.
De nombreux médicaments dont la propriété principale n'est pas d'agir sur les canaux potassiques peuvent cependant les inhiber. En ralentissant la sortie de potassium hors de la cellule, ils prolongent l'espace QT de l'electrocardiogramme et risquent de donner des torsades de pointes. Parmi ces médicaments on peut citer le cisapride, divers antihistaminiques et neuroleptiques.
Remarques
Conséquences de l'inhibition de la Na+/K+-ATPase par la digoxine
L'inhibition de la Na+/K+-ATPase entraîne une élévation de la concentration de sodium à l'intérieur de la cellule.
Cette augmentation de sodium entraîne à son tour une augmentation de la concentration de calcium intracellulaire, soit en inhibant l'échangeur Na+/Ca2+ lorsqu'il fait entrer le sodium (trois ions Na+) et sortir le calcium (un ion Ca2+), soit encore en l'activant lorsqu'il fonctionne dans le sens inverse, en faisant entrer le calcium et sortir le sodium. Cet échangeur Na+/Ca2+ est particulièrement actif au niveau du myocarde et des fibres vasculaires lisses.
L'élévation du calcium intracellulaire augmente la force de contraction du coeur et la contracture des fibres vasculaires lisses.
L'inhibition de la Na+/K+-ATPase altère aussi la polarisation cellulaire en la diminuant (effet dépolarisant).
L'inhibition de la Na+/K+-ATPase par les glucosides cardiotoniques est responsable de leur effet cardiaque, vasculaire et accessoirement diurétique.
Effets cardiaques
Interaction entre l'ATP et l'ion magnésium
Il active les enzymes impliquées dans le transfert d'un groupe phosphate : glucokinase, phosphofructokinase, phosphoglycérate-kinase, pyruvate-kinase, DNA-polymérase, ribonucléases, adénylcyclase, phosphodiestérases, guanylate-cyclase, ainsi que GTPases et ATPases dont la Na+/K+-ATPase...
Antagoniste du calcium
Les effets du magnésium, déduits notamment d'observations de déficience et de surcharge, sont généralement antagonistes de ceux du calcium.
Le magnésium inhibe des canaux cationiques, sodium et surtout calcium récepteur et voltage-dépendants et se comporte comme un anticalcique. Il protège les mitochondries contre les surcharges en calcium.
Principaux effets A1 et A2 de l'adénosine
RAPPEL ANATOMOPHYSIOLOGIQUE
A) Composition su système cardio-vasculaire Le système circulatoire a pour fonction de transporter vers les cellules l’oxygène et les substances nutritives et d’emmener les déchets de l’activité cellulaire vers les émonctoires ou vers les organes de détoxication. Il comprend: - une pompe: le cœur; - des tuyaux: artères, veines, capillaires. B) Le cœur Le cœur est un muscle fonctionnant comme une pompe, pour propulser le sang dans les artères, qui le véhiculent dans tous les tissus de l'organisme. Le cœur n'est pas plus gros que le poing, mais c'est un muscle extrêmement puissant. C’est un organe musculeux d'environ 250 grammes, ayant la forme d'une pyramide triangulaire. Sa pointe est orientée vers le bas, vers la gauche et vers l'arrière. Il est situé entre les deux poumons à l'abri du grill costal antérieur et du sternum. 1- Morphologie cardiaque Le cœur est un organe creux composé de deux entités distinctes séparées: le cœur droit et le cœur gauche. Chaque cœur est composé d'un ventricule et d'une oreillette séparés par la valve tricuspide pour le cœur droit et la valve mitrale pour le cœur gauche. Le septum interauriculaire est la cloison séparant les oreillettes, le septum ventriculaire la cloison séparant les ventricules.
Morphologie du cœur
Le cœur est formé de trois parois qui sont de l'extérieur vers l'intérieur: l'endocarde, le myocarde (muscle), le péricarde composé lui-même de deux feuillets, le péricarde viscéral et le péricarde pariétal entre lesquels se trouvent quelques centimètres cubes de liquide péricardique. Le cœur est en grande partie musculaire : le myocarde est le constituant essentiel. - Troncs vasculaires La veine cave supérieure (VCS) et la veine cave inférieure (VCI) arrivent dans l’oreillette droite. Les 4 veines pulmonaires arrivent au coeur gauche (dans l’OG). L’aorte repart du VG. L’artère pulmonaire (qui se divise rapidement en 2) part du VD. - Valves Le rôle des valves est d’empêcher le mouvement rétrograde du sang • .Les valves auriculo-ventriculaires font communiquer OD et VD, OG et VG. Ce sont des replis membraneux de la paroi interne du coeur, l’endocarde. Il s’agit de tissu conjonctif, fibreux. Il y a plusieurs voiles : • trois à droite, formant la valvule tricuspide, • deux à gauche : valvule mitrale. Les valves auriculo-ventriculaires sont grandes et fines, d’aspect fragile. Elles sont dotées de haubans : les cordages, qui empêchent leur retournement. Les cordages sont rattachés à des excroissances ou des renforcements du myocarde : les muscles papillaires, ou piliers (gravité de leur rupture). • Les valves sigmoïdes sont entre ventricules et artères. Le diamètre est beaucoup plus petit. Elles sont situées à la base de chaque artère et constituées de 3 replis fibreux en cupules. Lors de l’éjection du sang, les cupules sont plaquées contre la paroi artérielle. Les sigmoïdes n’ont ni cordage ni pilier de rattachement. On parle de sigmoïdes pulmonaires et sigmoïdes aortiques. Les valves sont situées dans le même plan, incliné à 45°. Ce plan est appelé base du coeur. Chaque valve s’appuie sur un anneau cartilagineux qui la maintient ouverte. Les valves sont entourées d’un tissu fibreux qui donne sa forme au coeur. Les valves permettent la circulation du sang dans le bon sens : elles imposent la circulation des veines vers les oreillettes puis les ventricules et les artères. Les valves cardiaques
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- les acides gras représentant 60% à 65% de l’énergie
- le glucose représentant 15 % à 20%
- le lactate représentant l0% à 15%: le cœur en est le seul organe utilisateur; après transformation en pyruvate, il entre dans le cycle de Krebs:
- les corps cétoniques
- les acides aminés

Tissus spécialisés du coeur
- Pericarde

Circulation sanguine entre les différents compartiments du coeur
- L'oreillette droite reçoit le sang veineux par les veines cave supérieures et inférieures. - Le sang est ensuite propulsé dans le ventricule droit à travers la valve tricuspide. - Le sang rejoint ensuite le poumon en franchissant la valve pulmonaire qui le sépare de l'artère pulmonaire. - Après oxygénation dans le poumon, le sang rejoint l'oreillette gauche par les veines pulmonaires. - Il est ensuite propulsé dans le ventricule gauche à travers la valve mitrale. - La contraction du myocarde (muscle cardiaque) éjecte ensuite le sang dans l'aorte à travers la valve aortique. Le sang reviendra ensuite à l'oreillette droite par les veines caves.
Circulation sanguine entre les différents compartiments du coeur
4- Le cycle cardiaque DEFINITIONS L’activité cardiaque est un phénomène périodique qui se reproduit identique à lui-même à chaque période : il suffit pour le connaître d’étudier une seule période. La notion de cycle cardiaque recouvre l’ensemble des phénomènes directement ou indirectement liés à l’activité cardiaque. La période, T dure environ 1 seconde La fréquence cardiaque Fc = 1/T On exprime la fréquence sur la base des minutes par convention. Le cycle cardiaque
LE POTENTIEL D’ACTION CARDIAQUE
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q : charge électrique. qq’ forme un dipôle qui a une amplitude, un signe et une direction. L’ECG reflète les caractères de ce dipôle. |

Récepteurs | Action sur le coeur | Action sur les vaisseaux | |
Système sympathique | adrénergiques | β 1 : tachycardie -effet chronotrope + (fréquence). -effet inotrope + (contractilité) -effet dromotrope + (conduction) -effet bathmotrope + (excitabilité) | β 1 : dilatation. α : constriction. |
Système parasympathique | muscariniques | Bradycardie -effet chronotrope – -effet inotrope - | Vasodilatation suivie d’une hypotension artérielle. |
CARDIOTOXICITE
ensemble des altérations fonctionnelles ou structurales cardiaques, induites directement ou indirectement par des xénobiotiques ou leurs métabolites, quelle que soit la voie de pénétrationMÉCANISMES DE LA CARDIOTOXICITE
Au cours d'une intoxication, la défaillance cardio-circulatoire peut être due à deux mécanismes principaux. - Action directe, sur le cœur par mécanisme direct ou par mécanisme immunoallergique provoquant des atteintes foncionelles en modifiant la contractilité, la fréquence cardiaque, ou structurales -Action indirecte, sur les variables du système cardiocirculatoire par modification des résistances vasculaires systémiques ou du retour veineux.ou d'une insuffisance respiratoire, d'un trouble métabolique, d'une hypovolémie, d'une hypothermie, d'une complication septique ; Selon le mécanisme d'action principal, on peut distinguer différentes catégories de toxiques ayant une toxicité cardiovasculaire. Le principal mécanisme étant représenté par l'effet stabilisant de membrane. A- Interférences avec l’homéostasie ionique- Effet stabilisant de membrane
MÉCANISMES DE LA CARDIOTOXICITE
TABLEAU CLINIQUE L'intoxication grave par médicament à effet stabilisant de membrane est à l'origine d'un tableau clinique associant des troubles neurologiques, respiratoires, cardiovasculaires et métaboliques : Troubles neurologiques : coma volontiers convulsif, il manque souvent dans les intoxications par les produits cardiotropes purs tels que les antiarythmiques et les bêtabloquants. Troubles respiratoires : la dépression respiratoire liée au coma est habituellement modérée, en l'absence de médicament associé. Les intoxications graves par les bêtabloquants lipophiles (ex : propranolol) se caractérisent cependant par la possibilité de survenue d'une apnée centrale. Par ailleurs, l'hypoxie et l'acidose aggravent l'effet stabilisant de membrane sur le cœur. Dans les formes graves un syndrome de détresse respiratoire de l'adulte peut être observé, en l'absence d'inhalation. Troubles cardiovasculaires : ils sont complexes et associent à des degrés divers des effets directs et indirects. L'effet cardiaque indirect résulte des propriétés anticholinergiques de certains médicaments à effet stabilisant de membrane (quinidine, cibenzoline, antidépresseurs polycycliques) et provoque une tachycardie sinusale. Les effets directs résultent de l'effet stabilisant de membrane sur les cellules myocardiques et les cellules musculaires lisses. Sur le plan électrophysiologique, l'effet stabilisant de membrane s'exprime habituellement et précocement par un allongement de l'espace QT (qui manque dans les intoxications par les antiarythmiques de classe IC). Mais le signe le plus caractéristique est une augmentation de la durée des complexes QRS. Il peut s'y associer des troubles de la conduction auriculo-ventriculaire qui sont toujours le signe d'une intoxication grave. À ces modifications électrophysiologiques s'associe un collapsus essentiellement cardiogénique, mais avec une composante de vasoplégie artérielle. Troubles métaboliques : en plus de l'hypoxie et de l'acidose respiratoire, il s'y associe dans les formes graves une part d'acidose métabolique de type lactique, secondaire au collapsus ou à des convulsions répétées, une hypokaliémie de transfert, précoce et transitoire. Cette hypokaliémie est particulièrement marquée dans les intoxications graves par la chloroquine . Une hypoglycémie a été quelques fois rapportée lors des intoxications par le disopyramide, le dextropropoxyphène et les bêtabloquants. GRAVITÉ PARTICULIÈRE DES INTOXICATIONS PAR MÉDICAMENTS À EFFET STABILISANT DE MEMBRANE Ces médicaments sont largement prescrits, certains sont des antidépresseurs. Ceci explique qu'ils sont fréquemment rencontrés dans les intoxications médicamenteuses volontaires de l'adulte. Une étude épidémiologique, réalisée dans les années 1980 au Royaume-Uni concernant les intoxications médicamenteuses, a montré qu'il existe dans chaque classe pharmacologique une surmortalité induite par les molécules présentant un effet stabilisant de membrane . L'analyse de la littérature et de séries non publiées montre que la mortalité est fonction de la classe de médicaments à effet stabilisant de membrane et qu'au sein de chaque classe, elle est le fait de certaines molécules particulières . 2. inhibition Na/K ATPase :
inhibition Na/K ATPase
Les glycosides cardiaques augmentent la force contractile (effet inotrope positif) par l’augmentation du calcium intracellulaire pendant la systole. Ils se fixent sur un site spécifique de la Na-K-ATPase. La dépolarisation survient à l’ouverture des canaux sodiques rapides : l’augmentation du potentiel intracellulaire ouvre les canaux calciques pendant la phase de plateau de la dépolarisation. De plus, le flux de calcium induit la libération de calcium du réticulum sarcoplasmique, produisant la contraction. La repolarisation commence avec l’expulsion du Na en échange de K par la Na-KATPase. Le gradient de Na créé (3 Na intracellulaires pour 2 K extracellulaires), permet l’expulsion de calcium par l’échangeur Na Ca et également son retour dans le réticulum sarcoplasmique par une Ca-ATPase. l’inhibition de la Na-K-ATPase augmente le contenu intracellulaire de Na, qui lui-même diminue l’issue de calcium ; il y a une augmentation de Ca intracellulaire, ce qui accroît la contractilité. À dose toxique de glycosides cardiotoniques le potentiel de repos est élevé, par excès du calcium intracellulaire, le Na intracellulaire et le potassium extracellulaire augmentent, le calcium intracellulaire reste élevé, favorisant les dysrythmies. L’élévation de la kaliémie traduit le relargage du K en extracellulaire : l’hyperkaliémie reflète l’inhibition excessive de la Na-K-ATPase membranaire. Donc, une augmentation de la contractilité ; une augmentation de l’automaticité ; une diminution de la conduction du noeud sinusal et du noeud AV- blocage canal K
- blocage canal Ca :


ATTEINTES TOXIQUES AU NIVEAU CARDIO-VASCULAIRE
1- Atteintes cardiaques directes : a) Atteintes fonctionelles : A) Troubles du rythme A ou V (= arythmies) Troubles de l’automatisme cardiaque: - dépolarisations sinusales anarchiques - apparition de foyers ectopiques à rôle de pace-maker… Ex: fibrillation auriculaire, tachycardies, extrasystoles, palpitations… Les troubles du rythme cardiaque, quel qu'en soit le siège, atrial, Fonctionnel (nœud auriculo-ventriculaire plus tronc du faisceau de His avant sa division), ou ventriculaire (après la division du faisceau de His en ses deux branches droite et gauche) obéissent à différents mécanismes, au premier rang desquels les hyperautomatismes et les réentrées. 1 Hyperautomatismes ou automatismes anormaux Il peut s'agir : - de l'exacerbation des propriétés automatiques de cellules qui en sont physiologiquement douées, c'est-à-dire les cellules du tissu nodal, quel qu'en soit le siège ; - ou de l'apparition de propriétés automatiques au niveau de cellules qui en sont normalement dénuées, c'est-à-dire les cellules myocardiques indifférenciées. Ces hyperautomatismes peuvent être induits par des troubles métaboliques, des facteurs toxiques, l'ischémie myocardique, ou la simple stimulation adrénergique. Ces hyperautomatismes vont pouvoir s'exprimer sous la forme d'extrasystoles isolées, qui sont en règle caractérisées par un intervalle de couplage variable avec le cycle normal, réalisant une "parasystolie". Dans d'autres cas, il peut s'agir de tachycardies soutenues. 2 Les réentrées Il s'agit d'un mécanisme fréquent, qui correspond à l'établissement d'un circuit électrique "anormal", avec réactivation cardiaque aberrante. Là encore, il peut s'agir d'un élément isolé, entraînant une extrasystole, caractérisée par un intervalle de couplage fixe par rapport au cycle de base. Dans d'autres cas, l'activation du circuit de réentrée peut être auto entretenue entraînant alors une tachycardie soutenue. La constitution d'un circuit de réentrée nécessite que soient réunies trois conditions : - Disposition anatomique des fibres cardiaques ; - Bloc de conduction unidirectionnelle, induisant une activation antérograde dans une seule des branches du circuit ; - Zone à conduction lente permettant la réactivation de la partie initiale du circuit. La taille de ces circuits de réentrées est extrêmement variable : il peut s'agir de microréentrées très localisées au niveau du myocarde auriculaire ou ventriculaire, ou à l'inverse, de macroréentrées dont l'exemple le plus typique est celui des tachycardies jonctionnelles empruntant une voie accessoire de conduction auriculo-ventriculaire, ou une tachycardie ventriculaire par réentrée de branche à branche. 3 Activité déclenchée Il s'agit d'un mécanisme beaucoup plus rare, surtout observé sur des modèles expérimentaux, et dont la signification clinique reste mal connue. Ce mécanisme est caractérisé par l'existence de post-dépolarisation d'amplitude suffisante pour atteindre le seuil et réactiver ainsi les cellules myocardiques. Certaines "torsades de pointe" semblent sous la dépendance de ce mécanisme. 4 Fibrillation La fibrillation est caractérisée par une désynchronisation totale entre les cellules, que ce soit l'étage atrial ou ventriculaire. Chaque cellule est activée pour son propre compte ; la perte du synchronisme induit alors la perte de toute activité mécanique, qu'il s'agisse de la systole auriculaire, ou de la systole ventriculaire. La fibrillation peut être primaire, c'est-à-dire non précédée d'un trouble du rythme, ou secondaire, par transformation d'une tachycardie quel qu'en soit le mécanisme. 5 Influence du système nerveux autonome L'activité électrique normale du cœur est sous la dépendance du système nerveux autonome comme en attestent les variations de la fréquence sinusale au repos (effet freinateur de la stimulation parasympathique) ou à l'effort (effet tachycardisant de la stimulation sympathique). Il en est de même pour les différents troubles du rythme. L'hypertonie sympathique (élévation du taux des catécholamines) accélère la fréquence cardiaque, diminue les périodes réfractaires, et augmente l'excitabilité myocardique. Certaines arythmies sont qualifiées de "catécholergiques" lorsqu'elles surviennent exclusivement au cours des efforts ou des émotions, ou lorsqu'elles sont précédées d'une accélération de la fréquence sinusale. L'hypertonie vagale, à l'inverse, ralentit la fréquence cardiaque, allonge les périodes réfractaires, favorisant la naissance de circuits de réentrées, notamment à l'étage auriculaire. Certaines formes de fibrillation auriculaire, survenant en période nocturne, précédées d'un ralentissement progressif du rythme sinusal, sont qualifiées de fibrillation auriculaire "vagale". B) Troubles de la conduction +++ Défaut de conduction de l’onde de dépolarisation: La synchronisation des contractions oreillettes-ventricules est sous commande électrique. Le phénomène électrique est secondaire à une dépolarisation des cellules (inversion de la polarité électrique entre l’intérieur et l’extérieur de la cellule par migration d’ions à travers la paroi). La traduction macroscopique de ce phénomène constitue l’ECG. Cette dépolarisation est conduite de proche en proche à l’ensemble du cœur mais peut prendre des chemins préférentiels que sont les voies de conduction. Les principales structures en causes sont : - le nœud sinusal (appelé aussi nœud de Keith et Flack) : situé dans l’oreillette droite. C’est là où débute l’activation électrique rythmique du cœur qui est transmise de proche en proche jusqu’au - nœud auriculo ventriculaire (appelé aussi nœud d’Aschoff-Tawara), situé à la jonction auriculo-ventriculaire. Il s’agit d’un tissu spécialisé permettant la transmission et le filtrage de l’activité électrique auriculaire (de l’oreillette) aux ventricules. Grâce à lui, une stimulation auriculaire trop rapide n’est que partiellement transmise, évitant ainsi l’emballement de la fréquence ventriculaire. - Il est relié au faisceau de His (à la partie haute du septum inter ventricularie) qui se divise en deux branches, allant vers les ventricules droit et gauche. L’atteinte de ces structures se manifeste soit par une fréquence normale soit par une bradycardie Classification Ces trois structures peuvent être lésées totalement ou partiellement : - bloc sino auriculaire ou dysfonction sinusale : trouble conductif au niveau auriculaire. Si elle est associée à des troubles du rythme supraventriculaire, il s’agit alors d’une maladie rythmique de l’oreillette. - Bloc auriculo ventriculaire : trouble conductif entre les oreillettes et les ventricules - Bloc de branche, droit ou gauche, complet ou incomplet : trouble conductif au niveau du ventricule, qui ne se manifeste pas en règle par une bradycardie. Le trouble conductif peut être paroxystique et transitoire, ou permanent. Causes Le plus souvent dégénératif, secondaire à une fibrose des tissus concernés, et devenant de plus en plus fréquent avec l’âge. Il faut bien entendu éliminer une cause médicamenteuse : antiarythmiques essentiellement, dont les bêtabloquants. Il existe d’autres causes plus rares : bloc auriculo-ventriculaire au décours d’un infarctus aigu, de certaines pathologies infectieuses, ou congénitaux (de naissance). - bloc auriculo-ventriculaire (BAV+++) du 1er, 2ème et 3ème degré - blocs de branche (troubles de la conduction intra-V) C) Troubles de la contraction Modification de la force contractile myocardique par le biais d’une action sur le SNA, d’une altération de la synthèse énergétique et de la synthèse des protéines contractiles, de perturbations des échanges ioniques ([Ca2+] intra-cellulaire +++) b) Atteintes morphologiques : A) Hypertrophie (hormones thyroïdiennes, sympathomimétiques) B) Myocardiopathies ou cardiomyopathies (alcoolisme chronique, anthracyclines) Ce sont des maladies touchant primitivement le muscle cardiaque et ne résultant pas d’une anomalie tensionnelle, valvulaire, coronaire, artérielle, péricardique ou congénitale. Agents : → Alcool éthylique : la cardiomyopathie alcoolique est la plus fréquente des formes secondaires dans le monde occidentale. Elle se présente sous la forme dilatée et s’observe après une intoxication massive et prolongée. L’alcoolisme peut donc provoquer une cardiomégalie et une fibrose débouchant sur des fibrillations ventriculaires, la formation d’espèces réactives de l’O2 (lipoperoxydation, altération de diverses activités enzymatiques), une perturbation des mouvements du Ca2+. → Cobalt : la toxicité du Co pour le cœur est fortement augmentée par la malnutrition, particulièrement par la déficience en certains acides aminés. Les ions Cobalt dépriment l’apport d’O2 et interférent avec le métabolisme énergétique cardiaque dans le cycle des acides tricarboxyliques. → Cadmium : hypertrophie → Interféron α : responsable d’une cardiomyopathie progressive avec dilatation en cas d’administration prolongée → Tacrolimus : cardiomyopathie hypertrophique. C) Nécrose myocardique (isoprénaline) -Isoproterénol : agoniste des bêta récepteurs adrénergiques, capable d’induire une nécrose du myocarde par effet adrénergiques directs. -médicaments vasodilatateurs (Diazoxyde +++) : l’augmentation de la fréquence et de la puissance des pulsations cardiaques entraîne une augmentation du flux membranaire de Ca2+ qui, conjugué à l’hypotension, entraîne finalement une hypoxie cardiaque. L’hypoxie et les dépôts de Ca2+ dans les mitochondries sont la cause de la désintégration des organites et du sarcolemme. -Plomb : entraîne une dégénérescence des myocytes. -Fluoro-5 uracile : entraîne une insuffisance cardiaque ; la complication la plus fréquente est l’ischémie myocardique à type de douleurs angineuses. D) Myocardites (pénicillines, sulfamides, méthyldopa) : lésions affectant les myocytes cardiaques (inflammation,..) ▪Anthracyclines et apparentés (doxorubicine +++) : leur administration entraîne des lésions des myocytes (réticulum sarcoplasmique, mitochondries, myofibrille) et du tissu interstitiel adjacent. L'action des radicaux libres sur les canaux membranaires (calciques+++), sur la synthèse de l'ARN messager de la chaîne de la myosine de l'α actine ou de la troponine et enfin l'induction d'une apoptose sont les mécanismes physiopathologiques évoqués (toxicité cumulative). ▪Agent alkylant : cyclophosphamide à l'origine d'une myosite toxique liée à un métabolite perturbant les mouvements ioniques (Na+, Ca2+). ▪IL-2 : entraîne l'augmentation de la perméabilité capillaire, à l’origine de la formation d’oedèmes ; on note la présence d’une myocardite lymphocytaire et éosinophile. ▪ Ciclosporine : susceptible d'entraîner des lésions de cellules endothéliales vasculaires, réduisant la production de monoxyde d'azote. E) Fibroses de l’endocarde (méthylsergide) F)Péricardites aigue La péricardite aigue est l’inflammation du péricarde, s’accompagnant ou non d’un épanchement. Agent : accumulation d’acide urique. 2- Atteintes cardiaques indirectes : par le biais du système vasculaire Les manifestations de l’action des toxiques au niveau vasculaire se traduisent par : - des altérations fonctionnelles : hypotension, hypertension, hémorragie, thromboses/emboli - des altérations morphologiques : lésions dégénératives et inflammatoires (gangrène, athérosclérose, nécrose fibrinoide). Mécanismes de la toxicité vasculaire : Ils sont mal connus et complexes, résultant d’interactions entre les différents types cellulaires de la paroi des vaisseaux, d’interactions avec les processus d’hémostase et de coagulation, et avec les hormones régulant le tonus vasculaire. Ils mettent en jeu divers phénomènes : → perturbation des mouvements ioniques ; → bioactivation (où le rôle des CP450 est important) →formation d’espèces réactives de l’oxygène (H2O2, OH• vasodilatateurs) ; → accumulation (hydrocarbures aromatiques polycycliques, alcool,..) a)atteintes fonctionnelles : A) Hypotension - Hypotension orthostatique - Collapsus cardiovasculaire - Choc cardiovasculaire *Hypotension orthostatique : effet indésirable de certains médicaments par action vasodilatatrice, pouvant être à l’origine d’un collapsus cardiovasculaire. Anti-hypertenseurs : Acebutolol Dihydralazine Propranolol Antidépresseurs tricycliques. Phénothiazines B) Hypertension => AVC *Hypertension : on parle d’hypertension lorsque les valeurs de la pression systolique dépassent 140 mmHg et de la pression diastolique dépassent 90 mmHg lors de plus de deux contrôles successifs. L’hypertension est la résultante de différents mécanismes, impliquant généralement une vasoconstriction. Les accidents vasculaires cérébraux hémorragiques sont l’une des conséquences des plus redoutables de l’hypertension. Agents mis an cause : ▪IMAO ▪Amine sympathomimétiques : éphédrine ; ▪Corticoïdes ; ▪ergotamine ; ▪Calcium ; ▪Contraceptifs oraux ; ▪Cocaïne. C) Hémorragies (anoxie, lésions corrosives, fact. de coag°, plaquettes) D) Thrombose-embolie (formation de caillots artériels ou veineux qui peuvent provoquer une embolie) *Thromboses (embolies) : La formation sans nécessité d’un caillot dans un vaisseau (thrombose), peut constituer un danger mortel. S’il est formé dans une veine profonde de la jambe, il peut se détacher, être emporté jusqu’aux artères pulmonaire en les bloquant. -Vitamine K ; certains contraceptifs oraux ; certains dérivés de l’ergot de seigle ; produits de contraste iodés. b) Atteintes morphologiques : A) Lésions dégénératives et inflammatoires il s’agit de lésions dégénératives et inflammatoires. Les principaux agents entraînant des lésions de l’endothélium vasculaire sont : amines sympathomimétiques (amphétamines), nicotine (endothélium aortique), cyclophosphamide, aspirine, endotoxines bactériennes, mycotoxine de fusarium,... Ex: ergotamine Mécanismes: - ↑ effet pharmacologique (vasoC +++ → gangrène) - interaction toxique/macromolécules vasculaires Ex: acroléine - dépôt de complexes immuns solubles (vascularite) Ex: sels d’or, méthyldopa, sulfamides → Nécrose fibrinoide : due à l’interaction entre les toxiques et les macromolécules structurales vasculaires. Agents : allylamines (coronaires, aorte), Cd, Pb, alcool (fibrose interstitielle) →Gangrène : par suite de vasoconstriction ; effet pharmacologique intense de l’ergotamine (alcaloïdes de l’ergot = syndrome de « balck-foot disease »). B) Formation de plaques athéromes → Athérosclérose Mécanismes: - ↑ lipides circulants (thiocarbamate) → L’athérosclérose : modification dégénérative complexe qui affecte principalement les gros vaisseaux sanguins comme les carotides et les artères coronaires. Le rétrécissement de ces vaisseaux peut être la cause d’atteintes cardiaques et d’apoplexie. L’étiologie de l’athérosclérose est complexe, certains toxiques aggravent la pathologie : tabac, acroléine, métaux lourds, dérivés nitrés aromatiques (dinitrotoluène), hydrocarbures aromatiques (benzo-a-pyrène, 3 méthyl cholanthène). C) Oedèmes (perméabilité capillaire accrue) : - le plomb et le mercure endommagent les cellules endothéliales des capillaires cérébraux, ce qui entraîne la formation d’oedèmes cérébraux. -l’inhalation de gaz irritants provoque la formation d’œdèmes pulmonaires. -autres : déficit en O2 ; CO ; CS2. D)Tumeurs : hémangiosarcome (1-3 butadiène) prolifération des cellules du muscle lisse : acide hydrazinobenzoique, hypervitaminose D.SUBSTENCES CARDIOTOXIQUES
De nombreux médicaments peuvent être responsables ou révélateurs d’une insuffisance cardiaque. Ce sont : Des médicaments utilisés en cardiologie (antiarythmiques, bêtabloquants…) Des médicaments non utilisés en cardiologie comme : Les anesthésiques ,les anti-inflammatoires , les anticancéreux (anthracyclines, agents alkylants, anti-métabolites, poisons du fuseau, inhibiteurs des topoisomérases, trétinoïne, trastuzumab) … D’autres produits non médicamenteux peuvent provoquer des troubles cardiovasculaires tels l’ethanol et certains produits industriels 1- médicaments utilisés en cardiologie : Les antiaryhmiques : tous cardiotoxiques en cas de surdosage Les médicaments utilisés pour réduire ou prévenir les troubles du rythme cardiaque sont classés selon la classification de Vaugham-Williams qui repose sur leur mécanisme d'action. èInhibiteurs des canaux sodiques (classe I)* quinidine lidocaïne flécaïnide èBéta-bloquants (classe II)* propranolol èInhibiteurs des canaux potassiques (classe III)* amiodarone èInhibiteurs des canaux calciques (classe IV)* vérapamil èAutres Digoxine Magnésium Adénosinomimétiques, adénosine A) Anti arythmiques classe I : Inhibiteurs des canaux sodiques dépendants du potentiel Les médicaments qui inhibent l'ouverture des canaux sodium voltage-dépendants ou réduisent la durée de leur ouverture sont classés en fonction de leurs indications en : anesthésiques locaux antiépileptiques antiarythmiques de classe I Le même médicament peut être utilisé dans deux indications différentes, ainsi la lidocaïne est prescrite comme anesthésique local et antiarythmique, la phénytoïne comme antiépileptique et antiarythmique. Nous develpperons ici les antiarythmiques seulement les deux autres classes seront vues plus loin. Les médicaments destinés à prévenir ou à traiter les troubles du rythme cardiaque s'appellent antiarythmiques. Les troubles du rythme cardiaque constituent un ensemble de symptômes cliniques et électrocardiographiques d'une très grande complexité, relevant d'une physiopathologie elle-même complexe. Les antiarythmiques sont classés selon leur mode d'action en quatre classes : la classe I comprend les médicaments qui diminuent la vitesse de conduction et dont le point d'impact essentiel est le canal sodique, la classe II comprend les ß-bloqueurs, la classe III, les médicaments qui prolongent la durée du potentiel d'action principalement en ralentissant la sortie de potassium et la classe IV, les inhibiteurs calciques. La durée du potentiel d'action peut être prolongée par inhibition de la sortie de potassium mais aussi par prolongation de l'entrée de sodium par les canaux sodiques lents. Des anomalies portant sur ces deux mécanismes peuvent être à l'origine d'un syndrome du QT long.
- Effets cardiaques directs et indirects :
- Directs, liés à son action sur les canaux sodium voltage-dépendants : la quinidine diminue la vitesse de conduction et ralentit la dépolarisation diastolique lente. De plus, elle prolonge le potentiel d'action en inhibant la repolarisation par sortie de potassium, ce qui allonge l'espace QT de l'électrocardiogramme. Elle a un effet inotrope négatif.
- Indirects : la quinidine possède une action atropinique et, en s'opposant aux effets de l'acétylcholine, elle tend à accélérer le rythme cardiaque et à faciliter la conduction auriculo-ventriculaire.
- Effets vasculaires :
- Autres actions :
- Ils peuvent entraîner des troubles de la conduction à tous les niveaux : sinusal, auriculo-ventriculaire et intra-ventriculaire.
- Ils ont un effet inotrope négatif et la diminution du débit cardiaque peut parfois entraîner une décompensation hémodynamique.
- L'inhibition des canaux sodiques, responsable d'une action anesthésique locale, peut se traduire par des troubles digestifs (pesanteur gastrique, gastralgies, nausées, vomissements) avec parfois diarrhée ou constipation.
- Les antiarythmiques de la classe Ia sont susceptibles de donner des céphalées, des sensations vertigineuses, des troubles visuels (photophobie, diplopie, brouillard visuel), des troubles auditifs (acouphènes, hypoacousie), des tremblements, des myoclonies. Des syndromes extrapyramidaux et des syndromes cérébelleux ont été décrits, des troubles du sommeil également. Avec certains produits, surtout à posologie élevée, un délire et des crises convulsives ont été parfois signalés.
- Les antiarythmiques de la classe Ia et la cibenzoline qui est parfois classé en Ia car elle peut ralentir la repolarisation, peuvent entraîner chez certains malades des hypoglycémies qui proviendraient d'une stimulation de la sécrétion d'insuline par l'inhibition de la sortie de potassium des cellules b du pancréas.
- La quinidine et le disopyramide ont une action atropinique et les effets indésirables correspondants.
- La stimulation des récepteurs postsynaptiques ß1 entraîne :
- des effets cardiaques inotrope, chronotrope, dromotrope et bathmotrope positifs avec augmentation du débit cardiaque et des besoins en oxygène.
- une augmentation de la sécrétion de rénine.
- La stimulation des récepteurs postsynaptiques ß2 entraîne : une vasodilatation, une bronchodilatation, un relâchement utérin, des effets métaboliques, des effets inotrope et chronotrope positifs indiscutables mais moindres que ceux qui résultent de la stimulation des récepteurs ß1.
- La stimulation des récepteurs présynaptiques ß2 augmente la libération de noradrénaline.
- Un certain nombre de ß-bloqueurs possèdent une activité ß-mimétique faible, appelée parfois activité sympathomimétique intrinsèque ou ASI, ce qui fait qu'il persiste une certaine stimulation de type ß. Il s'agit de médicaments ayant une grande affinité pour les récepteurs ß sur lesquels ils se fixent et une faible activité ß+. En se fixant sur les récepteurs ß, ils empêchent les catécholamines endogènes d'entraîner des effets ß et sont donc de véritables ß-bloqueurs.
- Les ß-bloqueurs sont classés en fonction de l'inhibition plus ou moins sélective des récepteurs ß1 et ß2. Certains ß-bloqueurs inhibent à la fois les récepteurs ß1 et ß2, d'autres inhibent seulement les récepteurs ß1. Ces derniers sont dits cardiosélectifs. Il n'a pas paru intéressant en thérapeutique d'inhiber sélectivement les récepteurs ß2.
- Enfin, outre leur activité ß-bloquante, certains ß-bloquants comme le propranolol et l'acébutolol ont, directement ou par l'intermédiaire de leurs métabolites, un effet stabilisant de membrane qui ralentit les échanges ioniques transmembranaires. Cette activité, appelée parfois de type anesthésique local ou anti-arythmique, ralentit la vitesse de dépolarisation par entrée de sodium.
- Certains ß-bloqueurs peuvent avoir d'autres particularités.
- Indications cardiovasculaires :
- traitement de l'angor : en prévention des crises
- traitement de tachycardies de diverses origines dont celles de l'hyperthyroïdie, notamment la maladie de Basedow où on utilise surtout le propranolol
- traitement de l'hypertension artérielle
- traitement de l'infarctus du myocarde
- indication en apparence paradoxale : l'insuffisance cardiaque. En réalité, il y a au cours de l'insuffisance cardiaque une hyperstimulation sympathique avec augmentation de la noradrénaline plasmatique et une diminution de la réactivité des récepteurs ß. L'inhibition des récepteurs ß peut, en soustrayant le cœur à l'hyperstimulation sympathique, améliorer son fonctionnement. La mise en route d'un traitement de l'insuffisance cardiaque par ß-bloqueants nécessite une surveillance étroite. Les trois b-bloquants ayant montré leur efficacité dans cette indication sont le bisoprolol, le métoprolol et le carvedilol. Il est possible que les ß-bloquants ayant de plus un effet antagoniste a1 comme le carvédilol soient plus appropriés à ce type de traitement.
- Autres indications :
- prévention primaire et secondaire des hémorragies digestives par hypertension portale et de la rupture de varices sophagiennes, c'est le propranolol qui est habituellement utilisé
- traitement des migraines, des tremblements, des manifestations somatiques transitoires de l'anxiété, de la dépendance alcoolique dans laquelle on observe une hyperstimulation ß. Dans ce cas, c'est le propranolol que l'on prescrit habituellement.
- traitement du glaucome, en administration locale, sous forme de collyres, mais ils peuvent diffuser dans la circulation générale et donner des effets indésirables.
- Aggravation d'une insuffisance cardiaque. L'insuffisance cardiaque est une contre-indication relative à l'utilisation des ß-bloqueurs : la mise en route d'un tel traitement ne peut se faire en absence d'une analyse rigoureuse de l'état du malade et de la possibilité d'une surveillance étroite.
- Aggravation possible d'un trouble du rythme. La bradycardie, les blocs auriculo-ventriculaires sont aussi des contre-indications à leur prescription.
- Refroidissements des extrémités, aggravation possible d'une artérite, surtout avec les ß1, ß2 bloquants mais parfois aussi avec les ß1-sélectifs.
- Aggravation possible de la maladie asthmatique, surtout avec des ß1- ß2- mais aussi parfois avec les ß1-.
- Risque aggravé de choc anaphylactique par inhibition partielle des mécanismes qui s'y opposent.
- Troubles métaboliques :
- augmentation des triglycérides;
- augmentation du cholestérol et des VLDL (very low density lipoproteins); majoration de l'hypoglycémie chez les diabétiques
- risque majoré de développer un diabète de type II chez les hypertendus traités pendant plusieurs années par ß-bloqueurs.
- Troubles divers, rares : troubles immunologiques, lupus, fibroses.
- Rebond des symptômes à l'arrêt brutal du ß-bloquant : tachycardie, hypertension artérielle, malaises, sueurs, nervosité, surtout chez le coronarien où il existe un risque d'infarctus et de mort subite.
- Diffusion dans l'organisme après administration sous forme de collyre. Les collyres à base d'antagonistes ß ont peu d'effets indésirables locaux, l'irritation par exemple, mais des effets indésirables généraux car ils sont absorbés au niveau de la muqueuse oculaire et nasale. Ils provoquent fréquemment chez les personnes âgées bradycardie, asthme etc.
- Elimination dans le lait. Les ß-bloqueurs sont déconseillés pendant l'allaitement.
- Les surdosages, accidentels ou volontaires, par des ß-bloquants se traduisent par hypotension, bradycardie, divers autres troubles du rythme et choc. Le médicament susceptible de réduire ces troubles est le glucagon car il stimule l'adénylcyclase sans mettre en jeu le récepteur ß qui est bloqué. Les intoxications par ß-bloquants à activité stabilisante de membrane paraissent plus difficiles à traiter que ceux qui sont provoqués par les ß-bloquants qui n'ont pas cette activité

- Des modificateurs de l'ouverture des canaux potassiques peuvent inhiber la prolifération cellulaire, celle du mélanome par exemple, ce qui laisse entrevoir des applications thérapeutiques nouvelles.
- Le potassium et les digitaliques sont en compétition pour la fixation sur la Na+/K+-ATPase : une diminution de la kaliémie augmente les effets des digitaliques et inversement.
- Le thallium a été et est parfois utilisé localement comme dépilatoire. Il est par ailleurs utilisé comme raticide. Il s'agit d'un élément très toxique, qui provoque en cas d'intoxication des troubles neurologiques et une alopécie. Cette dernière apparaît en deux ou trois semaines après le début de l'intoxication. Compte-tenu de la similitude de l'ion thallium Tl+ (et non Tl3+) avec l'ion K+, on peut supposer que l'effet dépilatoire résulte de la fermeture des canaux potassiques. L'effet du thallium est opposé à celui du minoxidil qui est un ouvreur des canaux potassiques.
- Des aminopyridines telles que la 4-amidopyridine et la 3-4-diamidopyridine inhibent les canaux potassiques voltage-dépendants au niveau des terminaisons synaptiques, ce qui entraîne une dépolarisation, l'entrée de calcium et une augmentation de la libération d'acétylcholine. Ils pourraient avoir un intérêt dans le traitement de certains troubles de la transmission neuromusculaire, notamment d'origine toxique.
- Effets cardiaques
- au niveau du tissu nodal : ralentissement de la dépolarisation diastolique lente et de la phase 0 du potentiel d'action.
- au niveau du myocarde : possibilité d'un effet inotrope négatif.
- Effets vasculaires : vasodilatation générale, à prédominance coronaire ou cérébrale pour certains inhibiteurs.
- Effets sur les fibres lisses non vasculaires : relaxation.
- Effets neurologiques : diminution de l'excitabilité.
- Effets indésirables communs qui découlent leurs propriétés pharmacologiques.
- Vasodilatation excessive entraînant chute de tension, rougeur de la face, céphalées, vertiges, dème des membres inférieurs, tachycardie réactionnelle. Cette vasodilatation entraîne une libération réflexe de catécholamines pouvant aggraver une insuffisance coronaire.
- Une augmentation de la fréquence de l'infarctus du myocarde chez les malades traités par certains inhibiteurs calciques a été observée et leur prescription dans le traitement de l'hypertension artérielle fait l'objet de discussions : la prescription des anticalciques à effet non progressif est déconseillée, celle des anticalciques à libération progressive paraît plus appropriée mais ils sont en compétition avec d'autres médicaments agissant par des mécanismes différents. Par ailleurs on ne sait pas si tous les anticalciques ont les mêmes inconvénients. Ainsi, selon une étude récente, la nitrendipine diminuerait la mortalité lorsqu'elle est utilisée dans le traitement de l'hypertension artérielle.
- Bradycardie importante avec diminution de la conduction auriculo-ventriculaire et effet inotrope négatif.
- Hyperplasie gingivale, effet indésirable observé avec divers anticalciques mais surtout avec la nifédipine. La phénytoïne et la cyclosporine peuvent également donner une hyperplasie gingivale.
- L'association aux anticalciques de médicaments vasodilatateurs ou à effet chronotrope et inotrope négatifs renforce leurs effets qui peuvent devenir excessifs.
- Effets indésirables particuliers à certains anticalciques

- Effet inotrope positif : les glucosides cardiotoniques ont un effet inotrope positif : ils augmentent la force de contraction du myocarde en insuffisance cardiaque mais aussi du coeur normal.
- Effet tonotrope positif : les glucosides cardiotoniques réduisent la taille du coeur en diastole chez l'insuffisant cardiaque et chez le sujet normal. Chez l'insuffisant cardiaque le coeur est dilaté, distendu, avec un résidu sanguin dans le ventricule en fin de systole. La réduction de la taille du coeur en diastole augmente le débit cardiaque de l'insuffisant cardiaque mais a un effet nul ou inverse chez le sujet normal, car chez ce dernier le coeur a la taille optimale et toute diminution réduit son efficacité. Ceci explique en partie les effets différents obtenus chez le sujet normal et l'insuffisant cardiaque.
- Effet chronotrope négatif : les glucosides cardiotoniques ralentissent le coeur. Cette action bradycardisante résulte de leur action directe sur le coeur ainsi que de leur action indirecte sur le système nerveux autonome :
- diminution du tonus sympathique par réduction de la libération de catécholamines à la suite de l'amélioration du débit cardiaque. Cependant les digitaliques pourraient, dans certaines circonstances, augmenter la libération de catécholamines par inhibition de la Na+/K+-ATPase des terminaisons adrénergiques.
- effet parasympathomimétique par libération accrue d'acétylcholine et augmentation de la sensibilité des récepteurs à l'action de cette dernière. Cet effet est inhibé par l'atropine.
- Effet dromotrope (conduction) et effet bathmotrope (excitabilité) : d'une manière générale les glucosides cardiotoniques ralentissent la vitesse de conduction auriculo-ventriculaire, à la fois par effet direct et par effet indirect par l'intermédiaire de l'acétylcholine. Ils accroissent à faible dose l'excitabilité du myocarde, ce qui favorise la naissance de foyers ectopiques, d'autant plus que la conduction est inhibée.

Vue d'ensemble des effets de la digoxine
Inhibiteurs de la Na+/K+-ATPase : Glucosides cardiotoniques - Utilisation thérapeutique Indications L'indication essentielle de la digoxine qui est beaucoup plus utilisée que la digitaline, est le traitement de l'insuffisance cardiaque. Il faut toutefois souligner que la digoxine ne constitue pas le seul traitement de l'insuffisance cardiaque, d'autres médicaments, diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion par exemple, sont utilisés plus largement. La digoxine améliore la symptomatologie de l'insuffisance cardiaque et décroît la fréquence des hospitalisations sans retarder la mortalité. La deuxième indication de la digoxine est le traitement des troubles du rythme supra-ventriculaire, fibrillation et flutter auriculaires ainsi que des tachycardies paroxystiques de type Bouveret. La posologie initiale, généralement élevée, est suivie d'une posologie plus faible, dite d'entretien. Il est conseillé de recourir à des contrôles de la concentration plasmatique de digoxine et de digitaline pour en établir la posologie. Effets indésirables La plupart des effets indésirables de la digoxine et de la digitaline sont dose-dépendants. Il est donc indispensable, lorsqu'un effet indésirable est suspecté, de contrôler leurs concentrations plasmatiques. De plus ses effets indésirables semblent plus marqués (mortalité augmentée) chez la femme que chez l'homme, ce qui n'incite guère à prescrire de la digoxine chez la femme avec insuffisance cardiaque. On observe :- des troubles digestifs divers : - fréquemment, anorexie, nausées, vomissements, salivation - plus rarement, diarrhée, constipation et douleurs abdominales.
- des troubles neurosensoriels : - assez fréquemment, céphalées, insomnie, - parfois confusions, dépression, vertiges, troubles de la vision des couleurs, - rarement, micropsie ou macropsie, amblyopie, algies (névralgie du trijumeau), convulsions, paresthésie, délire.
- des manifestations cardiaques, le plus souvent liées à un surdosage et se traduisant d'abord par une bradycardie, puis par des extrasystoles, une tachycardie ou une fibrillation.
- des effets indésirables particuliers, comme le développement d'une gynécomastie chez l'homme, qui sont liés à la structure stéroïde des digitaliques pouvant donner des métabolites à effet estrogène.
- Renforcement de leur efficacité et de leur toxicité par la prise concomitante de calcium.
- Diminution de leur toxicité par l'administration de potassium. Inversement l'hypokaliémie comme celle que l'on observe avec certains diurétiques, augmente leur toxicité.
- Risque de torsades de pointes en cas d'association à un neuroleptique comme le sultopride.
- Augmentation de la concentration de digoxine lors de la prise de quinidine par probablement inhibition de la P-glycoprotéine avec augmentation de l'absorption digestive et lors de la prise d'itraconazole qui ralentit le métabolisme de la digoxine et de la digitaline.
- Diminution de la concentration de digoxine par accélération de son catabolisme par les inducteurs enzymatiques. Dans le cas d'interaction avec la rifampicine les choses sont un peu plus compliquées : c'est l'induction de la P-glycoprotéine qui réduirait l'absorption digestive.

- Il inhibe la transmission neuromusculaire par diminution de la libération d'acétylcholine et par diminution des effets de cette dernière; de ce fait il renforce l'effet des médicaments curarisants. L'abaissement du magnésium, en favorisant la transmission neuromusculaire, peut être à l'origine des symptômes de la tétanie et de la spasmophilie.
- Il diminue l'excitabilité neuronale et est utilisé dans le traitement de certaines convulsions comme celles de l'éclampsie.
- Il ralentit la conduction cardiaque par ralentissement de la dépolarisation diastolique lente.
- Il inhibe l'agrégation plaquettaire.
- Il module la libération de certaines cytokines.
- Effet cardiovasculaire
- Cœur : L'adénosine ralentit le rythme sinusal et surtout la conduction auriculo-ventriculaire; elle est bradycardisante (effet A1) et peut être utilisée pour traiter les tachycardies supraventriculaires. Elle agit en favorisant l'ouverture des canaux potassiques qui, laissant sortir le potassium, augmentent la polarisation cellulaire. C'est une action de même type que celle de l'acétylcholine à ce niveau. L'adénosine s'oppose de plus à l'effet inotrope positif des catécholamines. Elle pourrait réduire l'importance des atteintes cardiaques observées lors de la reperfusion post-ischémique.
- Vaisseaux : Par stimulation des récepteurs A2, l'adénosine a un effet dilatateur des vaisseaux squelettiques et coronaires ainsi que des artérioles efférentes glomérulaires. Son action vasodilatatrice est partiellement dépendante de la présence de l'endothélium.
- Effet bronchique : l'adénosine administrée en aérosol provoque une bronchoconstriction (effet A1) chez l'asthmatique, mais pas chez l'homme normal. Il est possible qu'elle intervienne dans la physiopathologie de l'asthme.
- Effet sur le système nerveux central : L'adénosine a des effets complexes, elle a un effet sédatif et anticonvulsivant (A1), elle réduit (A1) ou augmente (A2) la libération de neuromédiateurs comme la noradrénaline et l'acide glutamique.
Effet A1 | Effet A2 | |
Coeur | Ralentissement du rythme Effet inotrope négatif | |
Vaisseaux | Vasoconstriction | Vasodilatation |
Bronches | Bronchoconstriction | Bronchodilatation |
Système nerveux central | Sédation Effet anti-convulsivant Diminution de la libération de neuromédiateurs | Effets complexes de type stimulant Augmentation de la libération de neuromédiateurs |
Thrombocytes | Effet anti-agrégant plaquettaire | |
Mastocytes | Dégranulation | |
Sécrétions intestinales | Inhibition |
- Autres effets : L'adénosine module un certain nombre de réactions immunitaires et exerce des effets anti-inflammatoires par stimulation des récepteurs A2, ceux des neutrophiles notamment.
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Last modified: 5 octobre, 2017