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Genèse des effets toxiques

Les effets toxiques diffèrent selon la nature du toxique, l’organe cible et les mécanismes d’action impliqués. Ils résultent des interactions biochimiques entre le toxique (et/ou son métabolite) et les différentes structures de l’organisme. On distingue :

  • Effets non spécifiques : les structures peuvent être quelconque : exemple : les toxiques corrosifs par action sur tous les tissus.
  • Effets spécifiques: par action sur une fraction subcellulaire précise.

Diversité des effets toxiques

Effets locaux et effets systémiques

Effets locaux: action au niveau du point de contact, exemple : action des caustiques sur la peau, les voies digestives, action des irritants sur les voies respiratoires et l’œil.

Effets systémiques: action après absorption et distribution des toxiques, au niveau des sites éloignés du point de d’administration.

Effets réversibles et effets irréversibles

Réversibles: disparition après cessation de l’exposition au toxique.

Irréversibles: persistants après arrêt de l’exposition ou même s’intensifiant (mutations, cancers).

Effets immédiat et effets retardés

Immédiats: apparition rapide après exposition unique (caustiques, HCN, intoxications aiguës…)

Retardés: apparition après un temps de latence (cancérigènes, allergisants…)

Effets morphologiques, fonctionnels et biochimiques

Morphologiques: nécroses, néoplasies (irréversibles).

Fonctionnels: changements de la fonction d’un organe (foie, rein) (réversibles).

Biochimiques: inhibition des systèmes enzymatiques.

Réaction allergiques et réactions idiosyncrasiques

Allergie : c’est une forme d’hypersensibilité due à une intolérance acquise suite à une sensibilisation préalable par un toxique (Haptène). L’haptène établie une liaison covalente avec une protéine endogène (porteuse) et forme un antigène complet qui provoque une production d’anticorps. L’exposition ultérieure conduit à une réaction Ag-Ac ( allergie).

Réaction idiosyncrasique (intolérance naturelle) : c’est une sensibilité anormale d’origine génétique à un toxique.

Organes cibles

Les toxiques n’affectent pas tous les organes de la même manière; ils agissent spécifiquement sur certains organes (cibles):

  • Du fait d’une grande sensibilité de ces organes (composition chimique, caractéristiques biochimiques, capacité d’accumulation, métabolisation).
  • Du fait d’une concentration élevée du toxique à leurs niveau (degré de perfusion, situation particulière par rapport à la voie de transport).

Exemple: Système respiratoire :  la première cible des gaz et des vapeurs.  Le foie et le rein qui assurent les fonctions métabolique et excrétoire, sont dotés d’une très large irrigation sanguine, ce qui leur rend très vulnérables et très touchés par les toxiques.

Les substances capables de traverser la BHE ont une action potentielle au niveau du SNC.

Mécanismes d’action des toxiques

On distingues deux catégories de mécanisme d’action :

  • Actions primaires
  • Actions secondaires

Actions primaires des toxiques

1) Interférence avec le transport d’oxygène par action sur l’hémoglobine

Forme une combinaison avec l’Hb = HbCO «Caboxyhémoglobine», l’affinité du CO à l’Hb est 210 fois plus importante que celle de l’O2, (le CO déplace l’Ode sa combinaison HbO). L’HbCO étant incapable de transporter l’Overs les tissus va entraîner une anoxie.

Dans l’HbCO le Fer reste à l’état réduit (Fe2+).

Les nitrites et les nitrates après leur réduction en nitrites et certaines substances aromatiques nitrées et aminées, les chlorates oxydent le Fe2+de l’Hb en Fe3+   , la«méthémoglobine» est incapable de fixer et de transporter l’O2 aux tissus ce qui entraîne une anoxie.

La métHb est rapidement réduite et régénérée par des mécanismes physiologiques.

Entrainent l’apparition de sulfhémoglobine responsable de cyanose.

La sulfhémoglobine est composé très stable, la cyanose persiste tant que les globules rouges n’ont pas été détruits.

À l’opposé de la métHb la sulfhémoglobine peut fixer l’O2 à forte pression car le Fe reste à l’état réduit Fe2+.

La connaissance de ces mécanismes a suscité les applications suivante:

  • Détermination des taux de HbCO, de MétHb, et de sulfhémoglobine par des tests de dépistage diagnostiques d’une exposition aux agents causaux (CO, nitrites, …).
  • La connaissance de l’action des NO2 est à la base du traitement de l’intoxication par les CN- (l’ion CN- est un inhibiteur des cytochromes oxydase de la chaîne respiratoire mitochondriale qui bloque la respiration cellulaire par fixation sur le Fe3+ des cytochromes). Dans les intoxications par CN-, on administre des nitrites de façon à transformer le Fe2+ de l’Hb en Fe3+ (métHb). Une concentration de 10 à 20 % de MétHb ne présente pas de danger. On administre par la suite Na2S2Oqui stimule la formation de thiocyanate qui sera éliminé dans les urines.

2)    Interférence avec l’utilisation d’oxygène et le stockage de l’énergie (synthèse de l’ATP)

  • Les cyanures (CN-), l’amobarbital, l’antimycine, le roténone sont des bloqueurs du transfert des électrons à différents sites de la chaines respiratoire mitochondriale, ils bloquent aussi l’utilisation de l’O2 ce qui est conduit au blockage de la phosphorylation oxydative et par conséquent la synthèse de l’ATP.

3) Action sur des enzymes

Inhibition: compétitive, non compétitive, réversible ou irréversible.

Exemple : inhibition irréversible de l’acétylcholinestérase (CHE) par les organophosphorés (OP : Parathion, Malathion ). cf. Pesticides organophosphorés.

Le rôle de cette enzyme est la dégradation de l’acétylcholine médiateur de l’influx nerveux, l’inhibition de cette enzyme entraîne une accumulation de l’acétylcholine responsable des manifestations toxiques telles que les signes cholinergiques.

La vitesse de réactivation de l’enzyme dépend de la structure de l’OP (nulle pour le paraoxon métabolite du parathion).

En cas de non réactivation spontanée de l’enzyme: une forme phosphorylée très stable prend naissance par élimination d’un groupement alkyl et conduit donc à une apparition d’une charge négative qui contrecarre la réaction de déphosphorylation et permet donc le vieillissement de l’enzyme phosphorylée.

Conséquence pratique de la connaissance de ces mécanismes d’action:

Développement de tests diagnostiques:

Détermination de l’activité cholinestérasique pour détecter une exposition aux OP ou carbamates.

Détection précoce des altérations biologiques causées par le Pb permet la prévention des manifestations saturnine.

Développement d’antidotes :

Découverte de molécules nucléophiles capables de régénérer la CHE phosphorylée (oximes).

BAL, dimercaptosuccinique antidotes de l’intoxication par l’As.

La stimulation de la synthèse d’enzymes microsomiques (Cyt P450) par des corps chimiques très variés ( phénobarbital, DDT (OC)), et ses conséquences : interactions, modification des effets…

Stimulation de la synthèse de l’enzyme responsable des accès de porphyrie hépatique avec des manifestations de photosensibilité; (exemple: stimulation de δ ALA synthétase par hexachlorobenzène).

Les porphyrines (telles que  δ ALA acide aminolévulinique) sont des produits intermédiaires de la voie de synthèse de l’hème. Leur concentration peut augmenter dans l’organisme par stimulation des enzymes de la voie de synthèse de l’hème.

4) Toxicité par génération de radicaux libres

cf. Stress Oxydatif

Stress oxydatif: est un déséquilibre entre les oxydants et les antioxydants, en faveur des oxydants, potentiellement conduisant à des dégâts structuraux et fonctionnels.

Un radical libre (RL) est une espèce chimique possédant un électron non apparié sur une orbite externe. Les radicaux libres sont produits par capture d’électron ou par fission d’une liaison covalente. Ils ont une très grande réactivité chimique pour des molécules biologiques importantes pour le fonctionnement cellulaire (Ac gras, les thiols protéiques, les Ac nucléiques, les glucides).

Les acides gras insaturés en présence de RL et d’oxygène subissent une dégradation oxydative appelée autoxydation lipidique ou lipoperoxydation responsable d’une désintégration des membranes mitochondriales, microsomiales, lysosomiales et de la mort cellulaire.

Les enzymes à fonction SH vont être inactivés par RL.

Les effets des RL sur les acides nucléiques s’exprime par des actions mutagènes et cancérigènes.

FigureSchéma de la peroxydation de l’Acide arachidonique

Exemples de substances exerçant leur action par génération de RL:

Le CCl4: un toxique hépatique produit par scission homolytique impliquant le CytP450 avec production de deux RL (CCl3. et Cl.). Le CCl3. réagit avec l’O2 pour former le radicaltrichlorométhylperoxyl (CCl3O2.).

CCl3+O2  → CCl3O2.

Ce dernier exerce une action toxique sur les Acides gras insaturés par lipoperoxydation.

Figure. Mécanisme d’hépatotoxicité du tétrachlorure de carbone (peroxydation lipidique).

5) Désordres métaboliques et troubles de l’équilibre acido-basique

La toxicité du méthanol résulte de son oxydation en acide formique, qui s’accumule en développant une acidose métabolique et toxicité oculaire.

Les salicylés produisent une acidose métabolique par accumulation de métabolites acides (acide salicyliques, acide salicylurique, acide gentisique) en plus de l’accumulation d’acides organiques (pyruvique, lactique) par inhibition de de la phosphorylation oxydative.

6) Interférence avec le système immunitaire

  • Immunodepression:

Exemple: médicament (stéroides et cytostatiques), toxiques industriels (BPC, PBr, l’asbeste, dérivés organiques de l’étain).

L’Action immunodepressive est en faveur de risques d’infection.

  • Immunostimulation:

Des médicaments tels que l’halothane, l’hydralazine interfèrent avec le métabolisme hépatique, et induisent des maladies autoimmunes.

  • Les affections allergiques:

Les réactions d’hypersensibilité de type I, type II (α méthyl dopa, pénicilline), type III et IV.

7) Hypersensibilité d’origine génétique

  • La toxcité d’un corps chimique peut résulter de l’inactivité ou de l’absence d’une enzyme ou d’une substance biologique essentielle (altération génétique du métabolisme).

Exemple : Médiacments (primaquine, sulfanilamide, acétanilide, Acide nalisidique) , autres substances (naphtalène) qui provoquent une hémolyse chez des sujets ayant des déficits en G6PD: enzyme qui maintient une concentration suffisante de GSH réduit indispensable pour assurer l’intégrité de la membrane des GR. On constate chez ces sujets des déficits en GSH réductase, GSH synthétase, GSH peroxydase, et une Hb anormale.

 

8) Action directe du toxique sur un récepteur

L’observation de la spécificité des effets biologiques de nombreux toxiques a débouché sur le concept de l’existence d’une substance réceptrice et sur la notion de site d’action pour une molécule.

Un récepteur est une structure essentiellement protéique stéréospécifique d’une molécule définie, capable d’induire un effet biologique caractéristique après fixation de cette molécule (ligand).

Exemple: La muscarine qui se fixe sur un récepteur muscarinique entraînant sa «stimulation», tendis que l’Atropine entraîne le blocage des récepteurs muscariniques.

Action secondaire du toxique

L’action primaire d’un toxique peut engendrer une chaîne de réactions secondaire. Indépendamment de son action toxique primaire, un toxique peut produire des modification biologiques accessoires.

  Action primaire Action secondaire
CCl4 Au niveau du réticulum

endoplasmique

Altération de la perméabilité cellulaire

et libération des constituants

cytoplasmqiues

Les esters

organophosphorés

(OP)

Inhibition de

l’acétylcholinestéras e    du SNC

Inhibition de la pseudo-cholinestérase

sérique et d’autres estérases.

Action selon le site cellulaire

Noyau:

Agents mutagènes, cancérigènes, agents alkylant, agents qui perturbe la synthèse de l’ADN (action antimitotique).

Lysosomes:

Silice cristalline, fibres d’amiante, oxyde de berrylium possèdent une action fragilisante ou destructive des membranes lysosomialess.

Mitochondries:

Centrale énergétique de la cellules, lieu de respiration et de phosphorylation.

Toxiques agissant sur la production d’énergie:

  • Toxiques anoxiants: CN-, CO, amobarbital, antimycine;
  • Inhibiteurs découplants: arséniates (As2O3) qui est un analogue du phosphate, dinitrophénol;
  • Inhibition de la phosphorylation: atractyloside, macrolides (oligomycine).

Toxiques induisant un gonflement mitochondrial:

Ocytocine, vasopressine, thyroxine.

Ribosomes: Siège de synthèse protéique

Les aminosides: erreur de lecture au niveau de l’ARNm

Réticulum endoplasmique:

CCl4 par production de radicaux libres et lipoperoxydation des membranes du REL, elle se propage aux autres constituants cellulaires.

Membrane plasmique:

Modification de la membrane cellulaire par les anesthésiques: l’éther, l’halothane, ainsi que d’autres molécules lipophiles peuvent y s’accumuler entraînant des perturbations des cellules du SNC.

Les métaux Hg, Cd se complexent avec des phospholipides et altèrent leur fonction.

Cu: provoque une fragilité des membranes des globules rouges ce qui provoque leur hémolyse.

Pb, Cd: inhibent une enzyme membranaire (Na+/K+ ATPase).

Conclusion

L’étude des mécanismes d’action des toxiques représente un aspect essentiel de l’étude toxicologique. Il permet de prévoir les manifestations pathologiques, de développer des antidotes, de formuler des tests diagnostiques, et d’étendre les connaissances actuelles sur certains désordres métaboliques et sur les divers processus biochimiques.

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