Les digitaliques

Les digitaliques sont des médicaments tonicardiaques inotropes positifs prescrits en cas d’insuffisance cardiaque, ils augmentent la force contractile du myocarde en augmentant la concentration du calcium dans la cellule myocardique, et bloquent la Na⁺, K⁺ -ATPase ou de la pompe à Na^+.

Classification

Les cardiotoniques digitaliques

Ceux sont des médicaments glucosidiques d’origine naturelle (scille, strophantus, digitales pourpre et laineuse) utilisés essentiellement dans le traitement de l'insuffisance cardiaque. Ils possèdent une analogie structurale qui leur rend très voisins en termes d’activité pharmacologique, mais leur pharmacocinétique est différente. Les digitaliques cardiotonique ont un faible index thérapeutique.

L'inotropisme cardiaque désigne la contractibilité myocardique, c'est-à-dire la capacité des cellules musculaires myocardiques à se contracter en réponse à un potentiel d'action. L'inotropisme est sous influence directe du système nerveux autonome. Le bathmotropisme renvoie à l'excitabilité cardiaque. Un médicament est bathmotrope positif s'il augmente cette excitabilité et bathmotrope négatif s'il la diminue. Le dromotropisme est la vitesse de conduction de l'influx nerveux des fibres musculaires myocardiques. Un médicament est un dromotrope négatif s'il diminue la conduction intra-cardiaque et dromotrope positif s'il l'augmente.

Structure chimique et relation structure activité

La saturation du cycle lactone est responsable de la diminution de l’activité de la molécule et le raccourcissement de son délai d’action. Cependant l’ouverture complète du cycle entraine une perte totale d’activité. Le sucre lié à la génine en C3 par son β-OH peut être composé d’héxoses (D-glucose), ou bien de désoxy-oses (L-rhamnose). Les résidus glucidiques sont nécessaires à la solubilité de la génine ainsi son activité cardiotonique. La présence d’un groupement OH  au niveau du C12 augmente la polarité du glycoside : digitoxine : pas d’OH sur C₁₂ (molécule apolaire lipophile), digoxine : présence d’un OH supplémentaire (molécule plus polaire), ouabaïne : présence de 3 OH (molécule très polaire).

Pharmacocinétique digoxine, digitoxine

La fixation tissulaire est importante, la concentration tissulaire peut être 10 fois supérieure à la concentration plasmatique pour la digitaline et 30 fois pour la digoxine. La digoxine traverse la barrière placentaire, la concentration fœtale est égale à la concentration maternelle. Elle subit le cycle entérohépatique.

Métabolisme

La digitoxine

La digitoxine est fortement métabolisée dans le foie, elle subit d’abord une hydrolyse puis une conjugaison des aglycones ou de leurs dérivés. 75% à 90% de la dose ingérée est inactivée au niveau de la cellule hépatique. L’élimination de la forme inactivée de la digitoxine est essentiellement biliaire, elle subit le cycle entérohépatique. La forme active est éliminée par voie rénale.

La digoxine

La digoxine est métabolisée dans le foie, la saturation du cycle lactonique et l’hydrolyse des molécules osidiques donnent la dihydrodigoxine. La digoxine est  excrétée essentiellement sous forme intacte (93%) active non transformée après filtration glomérulaire, elle est très faiblement sécrétée par le tubule. L’intensité de l’élimination dépend du degré de liposolubilité.

Mécanisme d’action

Les digitaliques se fixent sur la partie extracellulaire de l'enzyme (celle qui fixe le potassium) et provoquent un changement de configuration de celle-ci. Ce changement de configuration est responsable du blocage et de l’inhibition directe de la pompe Na/K-ATPase membranaire des cellules myocardiques limitant l’expulsion du sodium et l’augmentation du flux entrant calcique lent.

Léthargie : Sommeil profond et pathologiquement long, accompagné d’un relâchement complet des muscles.Léthargie hypnotique. Tomber en léthargie.

Effets des digitaliques

Actions cardiaques

Les actions cardiaques des digitaliques se regroupent dans la règle des “3R”: le cœur est ralenti, renforcé, et régularisé. L’effet inotrope positif : qui est l’augmentation de la force contractile repose sur l’inhibition de l’ATPase Na+/K+ membranaires. L’effet bathmotrope positif : qui est l’augmentation de l’excitabilité myocardique par création de foyers d’automatismes pathologiques (surcharge calcique dans les cellules baroréceptrices). L’effet chronotrope négatif : (bradycardisant) est provoqué par la réduction de l’activité sympathique et, dans une moindre mesure, par l’augmentation de l’activité parasympathique au niveau sinusal. L’effet dromotrope négatif : qui est la diminution de la conduction des influx électriques, elle résulte d’un allongement des périodes réfractaires au niveau du nœud auriculo-ventriculaire. L’activité parasympathomimétique des digitaliques intervient également.

Actions extra cardiaques

Actions sur le SNC

• Perturbations mentale et visuelle
• Dépression du SNC: anorexie, léthargie
• Stimulation du centre des vomissements du bulbe rachidien

Effet sur le système nerveux autonome

Se fait principalement par stimulation du vague directement, soit indirectement par l'intermédiaire des barorécepteurs.

Sur le tube digestif

Augmentation du péristaltisme intestinal jusqu’à l’apparition de spasmes conduisant à des vomissements et des diarrhées.

Sur les vaisseaux : vasoconstriction.

Sur le rein

Action natriurétique au niveau du tubule rénal (inhibition de la réabsorption active du sodium).

Indications thérapeutiques

• Insuffisance cardiaque aiguë et chronique.
• Les troubles du rythme supra-ventriculaires.

Intoxication

Les effets toxiques sont souvent liés à un surdosage.

Dose	Digitoxine	Digoxine
Thérapeutique	15-25 ng/ml	0.8-2.0 ng/ml
Toxique	> 30 ng/ml	> 2.5 ng/ml

Symptômes

• Vomissements : signes les plus précoces (80% des cas)
• Troubles du rythme cardiaque: bradycardie sinusale, tachychardies, extrasystoles, troubles de conduction (bradycardie auriculoventriculaire).
• Désorientation, hallucinations, confusions, céphalées, risque de convulsions, perturbation de la vision des couleurs (action sur la rétine)
• Altération de la fonction rénale surtout chez un sujet âgé.

Traitement

Traitement évacuateur : Lavages gastriques répétés par du charbon actif. Traitement symptomatique :

• Correction des dyskaliémies.
• Traitement de la bradycardie par administration de l’atropine et de l’arythmie par l’administration des antiarythmiques.

Traitement spécifique : Antidote : Anticorps monoclonaux spécifique anti-digitaliques (80 mg de Fab neutralise 1mg de digoxine ou de digitoxine).

Détection et dosage

Prélèvement : plasma ou le sérum Caractérisation Réaction colorée : test au  pentachlorure d’antimoine : virgae du jaune au marron noir puis au violet. CCM : système benzène-éthanol (7V-3V) : les rapports frontaux Rf de lanatoside = 0.35, Digoxine = 0.62, et la Digitoxine = 0.72. Fluorescence à 350 nm après pulvérisation par de l’acide perchlorique : la digoxine donne une coloration Bleue  et la digitoxine donne une coloration Rouge. Réaction au p-anisaldéhyde et chauffage à 100°C : la digoxine donne une coloration Rouge et la digitoxine donne une coloration Bleue. Test de la Chromatine T : la digoxine donne un anneau brun au visible et une fluorescence bleue-verte  à 366 nm.

Dosage

Dosage par méthode immuno- enzymatique pour la digoxine. Dosage par LC/SM.