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Toxicité des Antiépileptiques

L’épilepsie est une maladie chronique d’étiologie variable. Cette maladie est caractérisée par une excitation neuronale incontrôlée à l’origine d’une hyperactivité cérébrale paroxystique, dont la survenue des symptômes est soudaine et limitée dans le temps.

C’est l’activité excessive (ou décharge), spontanée et hyper-synchrone d’une population de neurones du cortex cérébral résultant d’un déséquilibre entre les systèmes inhibiteurs et excitateurs de la synapse. Deux hypothèses sont émises à ce sujet :

  1. Hypothèse GABAergique: inhibition  du système GABA.
  2. Hypothèse glutamatergique: activation du système glutamate (NMDA).

Classification des épilepsies

Lors d’une crise d’épilepsie, les neurones  produisent soudainement une décharge électrique anormale dans certaines zones cérébrales. On distingue :

Les crises partielles :

  • Simples sans troubles de la conscience.
  • Complexes avec altération de la conscience.

Crises  généralisées :

Myocloniques, cloniques, toniques, atoniques, tonico-cloniques, spasmes infantiles.

Crises inclassables  :

L’état de mal épileptique est la complication médicale la plus redoutée de l’épilepsie, elle engage le pronostic vital et fonctionnel (risque de séquelles neurologiques définitives).

Etiologies

Les causes d’épilepsie sont variables, on dit qu’il y a une baisse du seuil épileptogène responsable de la crise d’épilepsie.

Elles peuvent être héréditaire, idiopathique, induite par des lésions épileptogènes (Traumatismes, Tumeurs, Infections).

Mode d’action  des antiépileptiques

Inhibition des canaux Na+ voltage dépendant  (dépakine)

La diminution d’entrée du Na+ inhibe potentiel d’action à l’origine de l’effet stabilisant de membrane, il y aura une diminution de la libération du glutamate qui se traduit par un effet inhibiteur.

Inhibition des canaux calciques

l’antagosnime glutamatergique sur les récepteurs NMDA et non NMDA affecte la transmission glutamatergique et diminue le flux de Na+ et du Ca2+ (acide valproïque). Les cations Ca2+ contrôlent l’excitabilité neuronale, cela explique l’effet inhibiteur global du à cette action.

Action sur la transmission GABAergique

Le Progabide potentialise la transmission GABAergique par agonisme renforçant ainsi l’effet inhibiteur de ce dernier.

Action sur le métabolisme du GABA

L’acide valproïque inhibe irréversiblement et sélectivement les  enzymes de dégradation du GABA : GABA transaminase. Et stimule les enzymes de synthèse de ce dernier : glutamate-décarboxylase (GAD)

Inhibition de la recapture présynaptique du GABA Tiagabine

Les principaux médicaments antiépileptiques

Phénobarbital (Gardénal ®)

Le phénobarbital subit une biotransformation hépatique, il est hydroxylé en parahydroxylphényl inactif. Le phénobarbital est inducteur enzymatique, il accélère sa propre biotransformation.

Phénytoïne

La phénytoïne subit une biotransformation hépatique, il est hydroxylé en parahydroxylphényl inactif.

Métabolite excrété essentiellement au niveau de la bile (95%) ensuite au niveau urinaire sous forme d’un glucuroconjugué.

Carbamazépine(Tégretol®) : Iminostilbènes

La carbamazépine possède une structure chimique proche des antidépresseurs tricycliques. C’est une substance de base dans le traitement des crises partielles et les crises tonico-cloniques par blocage des canaux Na+ voltage dépendants.

La carbamazépine est distribuée dans tous les tissus, Le rapport [plasmatique]/[cérébrale]=1.

La Biotransformation est majoritairement hépatique, 97%  de la dose ingérée est transformée en dérivés époxydes actifs et des métabolites inactifs. La carbamazépine est également un inducteur enzymatique.

Toxicité

Dose toxique: Adulte : 3g, Enfant : 30 mg/kg.

Toxicité aiguë

  • Troubles de conscience évoluant vers un coma qui peut être profond et s’accompagner de signes extrapyramidaux et anticholinergiques (mydriase, tachycardie, sechresse de bouche)
  • Convulsions.
  • La dépression respiratoire peut être importante.
  • Troubles cardiaques (effet stabilisant membranaire).

Acide valproïque: valproate de sodium

Le métabolisme est majoritairement hépatique, l’acide valproïque est transformé en dérivés  β-oxydés actifs :

  • Acide 2-propyl-2-pentenoique.
  • Acide 2-propyl-4-pentenoique.

L’acide valproïque est un inhibiteur enzymatique, 7% de la dose ingérée cependant, subit le CEH. Le reste est éliminé par les reins.

Effet stabilisant de membrane  et GABA mimétique.

Toxicité

Doses toxiques : Adulte: 3g, Enfant : 50 mg/kg.

Toxicité aiguë

Confusion, Somnolence, coma profond, Hépatite fulminante souvent mortelle.

Les benzodiazépines Diazépam, Clonazepam

Médicaments de 1ère  intention dans les états de mal épileptique, car ils peuvent être administrés rapidement.

Ethosuximide

L’éthosuximide est indiqué dans le traitement des absences.

Métabolisé au niveau hépatique en un dérivé hydroxyéthyl inactif.

L’éthosuximide diminue le courant Ca2+ « courant T » au niveau thalamique, impliqué dans la genèse de l’absence.

Toxicité (faiblement toxique)

Doses toxiques:Adulte : 4g, enfant : 0.05g/kg.

Les nouveaux antiépileptiques

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Nouveaux antiépileptiques (2)
Nouveaux antiépileptiques (2)

Suivi thérapeutique des antiépileptiques

Indications

Les épileptiques en début de traitement : ajuster la dose administrée.

Les épileptiques non stabilisés : l’épilepsie rebelle aux médicaments prescrits.

Les épileptiques dont la situation se modifie : affections intercurrentes : hépatiques, rénales, grossesse, prescription d’autres médicaments susceptibles de modifier le métabolisme des antiépileptiques.

Détection et dosage

Dépistage

Extraction acide : par l’éther diéthylique, pour le phénobarbital, valproate de sodium, phénytoine et éthosuximide.

Extraction alcaline : par le dichlorométhane, pour  la carbamazépine et  les benzodiazépines.

CCM et réaction colorimétriques

 Phénobarbital : Réaction de Parri, fondée sur la formation de complexes métalliques avec les sels de cobalt de coloration violette.

Phénytoine : Réactif de Liberman : donne une coloration rouge orangée. Réactif NO3Hg : donne une coloration noirâtre.

Acide valproïque: Réaction avec FeCl3 : coloration orange.

Carbamazépine: Réactif phosphocérique et l’acide orthophosphorique: donne fluorescence verte.

Benzodiazépines: Réactif Draegendorff : spots bruns.

Dosage

Méthodes immunologiques (RIA, EMIT) sont très rapides mais présentent beaucoup d’interférences.

HPLC/CPG.

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