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Toxicomanie des drogues naturelles et synthétiques

Selon l’OMS, la définition stricte de la toxicomanie correspond à quatre éléments :

  • Une envie irrépressible de consommer le produit (addiction);
  • une tendance à augmenter les doses (tolérance);
  • une dépendance psychologique et parfois physique;
  • des conséquences néfastes sur la vie quotidienne (émotives, sociales, économiques)

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Grandes classes de drogues

Les perturbateurs

Les perturbateurs ont un double effet à la fois stimulant et dépresseur. Cette classe regroupe :

  • Hallucinogènes vrais: psychédéliques (LSD, mescaline, psilocybine, dérivés amphétaminiques à propriétés hallucinogènes)
  • Cannabis.
  • Phencyclidine.
  • Les producteurs d’ivresse (éthanol, solvants volatils)
  • Les dérivés anticholinergiques: alcaloïdes de la belladone.

Cannabis

La plante s’appelle Chanvre indien ou Cannabis sativa originaire d’Asie centrale et occidentale.

La Feuille de cannabis : marijuana contient 4 à 10 %  du (Δ9THC).

Résine (haschich, shit, kif) en contient 10 à 40 %.

Tandis que l’huile du cannabis en contient 40-80%.

Le cannabis renferme Plus de 60 cannabinoïdes, dont principalement le ∆9-THC qui est le principal produit psychoactif chez l’homme. Le ∆8- THC est moins psychoactif que le précédent. On y trouve aussi le cannabidiol et le cannabinol qui ne sont pas psychoactifs mais possèdent une activité anti-inflammatoire.

Toxicocinétique

Le cannabis passe au cycle entérohépatique, et à travers la barrière placentaire.

Métabolisme

Le THC est oxydé par le CYP450 2C9 en 11-OH Δ9-THC qui qui sera ensuite oxydé une deuxième fois en THC-COOH inactif, pour subir une glucuronoconjugaison

La première étape oxydative donne aussi le 8,11-dihydroxy, Δ9-THC et le 8α-hydroxy, Δ9-THC qui sont inactifs.

Elimination

A côté de l’élimination urinaire sous forme inchangée, le cannabis est fortement éliminé dans bile, mais aussi dans la sueur et le lait maternel.

Mécanisme d’action du ∆9-THC

En absence du THC, les récepteurs cannabinoïdiens couplés à la protéine G inhibitrice CB1 et CB2 fixent l’Anandamide. Cette fixation entraine l’activation de l’adénylate cyclase et la synthèse de l’AMPc qui active une protéine kinase responsable du maintien de la fermeture des canaux de potassium.

En présence de THC, la protéine G inhibitrice est « larguée » et elle se fixe sur l’adénylate cyclase inhibant ainsi la synthèse d’AMPc, et l’activation par conéquent de la PK, et le canal K est ouvert ce qui entraine une fuite du K+ vers l’extérieur du neurone, ce phénomène est responsable de dysfonctionnements neuronaux et de l’inhibition du relargage de certains neurotransmetteurs comme le glutamate, en diminuant les capacités d’exocytose.

Toxicité du cannabis

Intoxication aigue : Ivresse cannabique 

Caractérisée par :

  • Phase d’excitation: sensation de bienêtre physique et morale
  • Phase d’exaltation sensorielle: modification de la notion de temps et d’espace.
  • Phase d’extase ou repos.
  • Phase de dépression.

Usage fréquent et  prolongé

  • Sur le comportement (effets réversibles): Affaiblissement des facultés mentales, troubles de mémoire et d’attention, humeur changeante, perturbation de la perception temporelle et visuelle.
  • Dépression respiratoire.
  • Système endocrinien: homme : baisse de la testostérone, femme : perturbations du cycle menstruel.
  • Tolérance et dépendance +++.

Utilisations thérapeutiques : Le THC (dronabinol) utilisé comme anti-nauséeux, analgésique, myorelaxant, anticonvulsivant.

LSD (lysergamide)

L’acide diéthylamide  lysergique ou lysergamide (dérivé indolique) est une drogue hémi synthétique obtenue à partir de l’ergot de seigle. On la retrouve sous formes de  poudre cristalline, gouttes. Consommée par voie orale, par inhalation ou par IV, la dose active est de  40 à 500 microgrammes.

Toxicocinétique

Le métabolsime du LSD est essentiellement hépatique, l’élimination est urinaire dont 1%  sous forme inchangée et 1% sous forme de 1% métabolite déméthylé et de dérivés glucuronoconjugués du  13 et du 14-OH-LSD

Mécanisme d’action du LSD et des autres hallucinogènes à structure indolique

Le LSD  bloque les R-5HT post synaptiques et crée un état dépressif des neurones post synaptiques en diminuant les taux de sérotonine dans le SNC, cela est responsable du fonctionnement anarchique des Récepteurs post synaptiques.

Le LSD agit aussi sur les récepteurs dopaminergiques D1 par agonisme.

Effets pharmacologiques

L’isomère dextrogyre du LSD est de loin le plus puissant hallucinogène dans le monde. Il agit par action sympathomimétique provoquant une mydriase, tachycardie, sueurs, hyperthermie à partir de la 2ème heure. Dès la 5ème heure et jusqu’à la 8ème heure, le consommateur expérience une période de voyage ou « trip » caractérisée par des troubles psychiques (euphorie, extase, anxiété, troubles visuels, troubles de la perception, reviviscence des souvenirs anciens). Après la 8ème heure et jusqu’à la 12ème heure, le retour et atténuation des symptômes précédents.

Toxicité

En cas de prise de doses massives, le consommateur expérience un Bad Trip caractérisé par des crises de panique, des troubles de comportements, altération temporo-spaciale pouvant aller jusqu’au suicide suite à une récurrence des troubles psychiques appelée Flash-back. Un effet tératogène est aussi souvent évoqué.

Traitement

Accompagnements psycho-affectifs des patients par des spécialistes. On administre rarement des benzodiazépines ou des neuroleptiques.

Pharmacodépendance : tolérance (+), dépendance psychique(+), dépendance physique(-).

Phencyclidine : PCP

La Phencyclidine est consommé par inhalation  mais aussi par voie orale et IV  sous forme de poudre ou  fumée avec le tabac ou le cannabis. Une dose de 1 à 5 mg est suffisante pour rendre euphorique.

Toxicocinétique

Le phencyclidine est stockée au niveau des graisses, et métabolisée au niveau du foie par oxydation puis sulfo et glucuronoconjugaison.

L’Élimination est rénale (95%), elle est très lente (10 à 15 jours) elle est aussi faite par voie fécale (5%).

Mécanisme d’action

La PCP est un antagoniste non compétitif des récepteurs au glutamate de type N-méthyl-D-Aspartate (NMDA). Elle agit en se fixant sur un site situé à l’intérieur du canal qui n’est accessible que quand le canal est ouvert.

Modulation présynaptique du relargage des catécholamines par fixation sur les récepteurs morphiniques sigma, conséquence : effets  psychomimétiques.

Intoxication

L’intoxication à la PCP entraine des troubles psychiques allant d’une simple sensation d’euphorie à une dépersonnalisation, impression d’irréalité, hallucination et parfois: agitation, agressivité, délire, avec un syndrome dépressif (schizophrénie) jusqu’aux troubles neurologiques: ataxie, convulsion, coma.

Les signes cliniques généraux évocateurs d’une intoxication à la PCP sont : hyperthermie, HTA, rhabdomyolyse.

La PCP provoque une tolérance et une dépendance.

Les champignons hallucinogènes

Amanite tue mouche : Amanita muscaria

Les principes actifs la Muscarine et la muscimol ont des effets analogues de la choline, ils agissent par action parasympathomimétique provoquant ainsi une agitation) et par action agoniste du GABA.

Psilocybe : Stropharia cubensis

Le principe actif : Psilocybine possède un pouvoir hallucinogène, mais 100 fois moins  que celui LSD.

Cinétique et mécanisme d’action toxique :

La  Psylocibine est métabolisé en Psylocine par déphosphorylation, cette réaction est catalysée par PAL (phosphatase alcaline).

Les effets hallucinogènes sont identiques à ceux du LSD.

Pharmacodépendance : la psylocibine entraine une dépendance psychique, mais pas de dépendance physique.

Les plantes hallucinogènes

Peganum harmala 

C’est une plante d’Afrique du nord et de Russie.

Les principes actifs dont partie de la famille des β carbolines : diméthyltryptamine, harmine, tétrahydroharmine, harmaline.

Les effets hallucinogènes sont comparables à ceux provoqués par le LSD en plus, ces alcaloïdes sont responsables de l’inhibition des MAO a et la tryptophane-hydroxylase, enzymes de dégradation de la diméthyltryptamine. Ceux sont aussi des inhibiteurs GABA ergique.

 Peyote et mescaline

Le peyotl également dénommé peyote (Lophophora williamsii) est une espèce de petits cactus sans épines de la famille des Cactaceae, originaire du sud de l’Amérique du Nord. Nom : big chief.

Consommation : fumée ou infusion.

PA : mescaline

Nom  chimique : triméthoxyphényléthylamine.

Toxicocinétique:

Les effets hallucinogènes sont comparables à ceux du LSD mais d’une intensité 400 fois moins. La mescaline n’entraine pas une pharmacodépendance mais faible tolérance et dépendance psychique réelle.

Les solanacées : belladone, Jusquiam, datura

Principes actifs : atropine, hyoscyamine, scopolamine.

Les psychostimulants

 Psychostimulants majeurs

Cocaïne

« Ester méthylique de la benzoylecgonine » : principal alcaloïde de la feuille de coca.

Formes

  • Les feuilles séchées: mastiquées.
  • Pasta (la pâte de coca, sulfate de cocaïne).
  • Le chlorhydrate de cocaïne (cocaïne base, cocaïne cristalline)
  • Crack : cocaïne base (free-basing) [pipes à eau, cigarette].

Toxicocinétique

L’absorption est variable selon les sujets et la voie d’administration.

La cocaïne ne traverse pas la barrière intestinale, mais traverse la barrière placentaire elle se diffuse dans tous les tissus de l’organisme puis s’accumule dans le SNC et dans le tissu adipeux grâce à sa liposolublilité. Le Vd est de 1 à 3 l/kg.

Métabolisme: La cocaïne est métabolisée dans le Foie et le plasma.

En absence d’alcool :

En présence d’alcool la cocaïne forme avec l’éthanol la cocaéthylène (plus toxique).

Élimination

La cocaïne est éliminée essentiellement par voie urinaire, mais aussi dans les selles et la salive 20% sous forme inchangée, 40 % sous forme de Benzoate d’ecgonine et 40%  sous forme de Méthylester ecgonine.

Le T½ d’élimination peut aller de 30-90 minutes.

Mode d’action

Stimulation de la libération et Blocage de la recapture des neurotransmetteurs  (DA, NA, ST) dans la fente synaptique ce qui est responsable d’une hyperactivation du système de récompense : c’est le flash.

La perturbation du rétrocontrôle (feed back) conduit à un épuisement de dopamine : c’est le clash (descente).

La succession flash-clash encourage l’usage de cocaïne et ce phénomène est la dépendance.

La cocaïne possède des effets sympathomimétiques par libération de la noradrénaline et blocage de sa recapture, mais aussi un effet stabilisant de membrane par blocage des canaux sodique (effet inotrope (-)).

Toxicité de la cocaïne

La cocaïne provoque une tachycardie puis bradycardie avec une hypertension artérielle accompagnée d’une vasoconstriction responsable de thromboses cérébrales (AVC) ou coronarienne, en plus, des sueurs et mydriase et des troubles de comportement allant d’une agitation à des convulsions à dose élevée.

La cocaïne provoque aussi une dépression respiratoire et une acidose respiratoire mais aussi métabolique par hyperglycémie.

Dépendance : pas de dépendance physique, mais une forte dépendance psychique :

La sensation d’euphorie et d’amélioration de la performance, stimulation de l’éveil, vivacité, sensation de confiance et de bien-être, des poussées d’énergie et d’exaltation, cette phase représente « la rush » (la course).

Puis passage à une période d’anxiété  avec un grand malaise accompagné de crises de panique. Cette phase dépressive est « le crash » (la chute, la descente).

Traitement

  • Correction de l’agitation par administration d’une Benzodiazépine.
  • Restauration de l’hémodynamie par administration de bêta-bloquants propranolol (tachycardie), adrénaline (bradycardie), et des stabilisateurs de membrane.
  • Chez les passeurs clandestins on administre des laxatifs doux tels que l’huile de paraffine pour accélérer l’évacuation du toxique.

Les Amphétamines

L’amphétamine (DCI) est une substance sympathicomimétique aux effets anorexigènes et psychoanaleptiques. Dans la plupart des pays du monde, l’amphétamine est considérée comme un stupéfiant.

Cette famille comprend : l’amphétamine, dextroamphétamine, métamphétamine, MDMA(ecstasy), MDA(méthylène dioxyamphétamine), MDEA, MBDB, cathinone, metcathinone, éphédrine, pseudoéphédrine.

Amphétamine

Toxicocinétique 

Les effets apparaissent 30-60 mn après ingestion et durent 4-6 heures.

Le métabolisme : hépatique par transformation en acide hippurique et des métabolites glucurono et sulfo conjugués.

Élimination urinaire est pH dépendante : 30% sous forme inchangée, 30% sous forme d’acide hippurique, le reste sous forme de glucuronide, noréphédrine, p-hydroxynoréphédrine, p-hydroxyamphétamine.

Elle se fait aussi dans le lait maternel.

Mode d’action

Les amphétamines agissent par analogie structurale avec la dopamine, noradrénaline, la sérotonine ; ceux sont des sympathomimétiques indirects par inhibition de la recapture des neurotransmetteurs sympathomimétiques et inhibition de la MAO, ce phénomène est responsable de l’activation psychomotrice et de la sensation d’euphorie.

Les amphétamines créent une dépendance psychique sévère responsable d’asthénie, troubles du sommeil, et de dépression.

L’intoxication et le traitement sont identiques à ceux liés à  la cocaïne.

La cathinone et produits dérivés

Le khat est un composé de la tige et des feuilles fraîches d’un arbuste appelé « Catha edulis ». Principe actif est  benzylkétoamphétamine ou cathinone.

Utilisation: frais ou préparé sous forme d’une décoction.

Séché, le khat perd ses propriétés car la cathinone est dégradée en cathine (norpseudoéphédrine) peu active.

Les effets psychoactifs de la cathinone: état d’euphorie, anxiété, insomnie, d’hyperactivité, les complications adrénergiques relatives aux amphétamines sont rarement observées.

La méthyl-cathinone ou methcathinone appelée également éphédrone est un produit synthétique dont le profil d’activité est semblable à celui de la méthamphétamine.

Les alcaloïdes mineurs : Caféine, nicotine, theine, cathine ont pour effets : excitation, stimulation. Cependant, les signes distinctifs de ces substances sont : tremblements, nervosité, accélération du rythme cardiaque. A fortes doses, la caféine perturbe le sommeil.

Entactogènes

Les entactogènes sont des dérivés de l’amphétamine, en: dedans; tact : contact; gen: engendrer, ça veut dire ceux sont des substances qui induisent un puissant contact avec son propre intérieur.

Ecstasy: méthylène dioxy-méthaphétamine (MDMA)

Cinétique 

Métabolisme

8 métabolites dont les  plus importants sont : 3,4-Dihydroxymethamphetamine

(HHMA) et HHMA conjugué (4-hydroxy, 3-méthoxyamphétamine), MDA.

Mécanisme d’action 

La MDMA a une forte affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT2, elles augmentent le relargage et inhibe la recapture de ces neurotransmetteurs :

1ère phase : augmentation transmission sérotoninergique.

2ème phase (max 3-6 h) : diminution de la synthèse de la sérotonine par inhibition de la tryptophane-hydroxylase. Puis retour à la normale en 24 h.

Affinité pour les récepteurs adrénergiques responsable d’effets cardiovasculaire.

Affinité pour les récepteurs H1, muscariniques M1.

Les effets engendrés par les amphétamines sont divers: Facilité de contact, élévation de l’humeur, hypertonie musculaire, hypersudation, tachycardie.

Toxicité

Hyperthermie, convulsion, tachycardie, troubles neuropsychiatriques, rhabdomyolyse, insuffisance rénale aiguë, OAP.

Dépresseurs

Opiacées

Opium, morphine, codéine et pholcodine, Héroïne.

Dérivés de la mépéridine : fantanyl, lopéramide, péthidine.

Dérivés de la Méthadone : dextromoramide, dextroproxyphène.

Autres dérivés: buprénorphine (tamgésic) (subutex), Pentazocine   (fortral)

Opium contient à peu près 30 alcaloïdes dérivée  du phénanthrène (morphine, codéine) ou de l’isoquinoléine (papavérine, narcotine).

Mécanisme d’action des opiacés

Les morphiniques agissent sur les récepteurs membranaires morphiniques mu, kappa, sigma, et delta  par une action agoniste ou antagoniste vis-à-vis des opiacés endogènes (enképhaline, endorphine).

L’effet euphorisant est méditée par les récepteurs mu et delta, tandis que les troubles de l’humeur sont dus à l’activation des récepteurs kappa.

Toxicités des opiacés

Aiguë

  • Dépression respiratoire et cyanose.
  • Myosis punctiforme.
  • Trouble de conscience voire coma profond.
  • OAP

Chronique

Le consommateur régulier est très maigre,  son regard est fixe,  il est las, il a des insomnies et son organisme, affaibli, peut développer de nombreuses maladies : endocardite, infection de la membrane interne et des valves du cœur.

Les utilisateurs chroniques peuvent éprouver des troubles pulmonaires en raison des effets des opiacés sur la respiration.

Traitement

Traitement symptomatique: on administre des anxiolytiques, antidépresseurs, régulateurs de l’humeur, neuroleptiques sédatifs, certains antihistaminiques

Traitement substitutif : La méthadone et la  buprénorphine pour le cas de l’héroïne. 

Morphine

C’est l’alcaloïde le plus abondant de l’opium (10 %), elle existe sous forme IV; IM; SC; et rarement per Os.

Toxicocinétique

Le volume de distribution est de 2-5 l/kg. La morphine traverse la barrière Placentaire et passe dans le lait maternel.

Métabolisme: foie, par oxydation en morphine-N-oxydeNormorphine. Puis glucurono; sulfoconjugaison, et  O-méthylation. Il se forme : la morphine-3- et 6-glucuronide, la morphine-3-sulfate et la Codéine.

La morphine est faiblement éliminée par voie fécale.

Dose thérapeutique: 0,01- 0,1 µg/ml.

Dose toxique: 0,1 à 0,5µg/ml.

Codéine : méthylmorphine

C’est un antalgique narcotique, antitussif issu de l’opium, mais aussi produite par  O-méthylation de la morphine.

Métabolisme: hépatique et transformation en morphine par O-déméthylation ayant un effet analgésique, en norcodéine par N-déméthylation, ces dérivés vont suivre ensuite une sulfo et glucuronogonjugaison.

Elimination: urinaire.

Héroïne

Appelée aussi diacétylmorphine ou diamorphine, l’héroïne possède ne effet plus rapide et plus intense sur le SNC que la morphine. L’héroïne est fortement toxicomanogène. Le pic plasmatique est atteint dans les 3 minutes qui suivent l’ingestion.

Métabolisme: 85% hépatique  et 15% extra-hépatique

Héroïne est transformée en 6-monoacétylmorphine puis en morphine, dont 5% se transforme en codéine et en Morphine 3-glucuronide inactif ou 6-glucuronide très actif.

Élimination : rénale, le T½  est : 3 – 10 min (héroïne) .

GHB Gamma Hydroxy Butyrate

Appelée aussi Ecstasy liquide, dissout dans un verre de boisson alcoolisée, le GHB n’a ni odeur ni saveur (léger goût salé savonneux).

Mode d’action

Le GHB est un agoniste du GABA ayant des effets dépresseurs rapides (lipothymies, troubles visuels, coma, dépression respiratoire)

Le GHB est aussi un agoniste dopaminergique responsable d’agitation, hallucinations. Il produit une ivresse semblable à celle apportée par l’alcool.  Les rapports humains paraissent aussi devenir plus faciles.

Effets : durent de 10 à 20 mn et disparaissent après 4h.

Les traces du GHB dans l’organisme disparaissent au bout de 12 à 48 heures

Toxicité

La sensibilité est très variable : généralement de 4 à 8 g, parfois moins de 2g, elle se manifeste par :

  • Sédation profonde, dépression respiratoire, hypothermie modérée, myosis
  • Bradycardie, hypotension, nausées et vomissements fréquents
  • Convulsions ou secousses musculaires

Alcool et le GHB causent une amnésie : Risque de soumission chimique à but criminel.

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