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Mécanisme d’action des médicaments agissant sur des récepteurs (résumé)


Entre la fixation du médicament sur son récepteur et l’apparition de l’effet pharmacologique on distingue deux étapes :

Première étape : elle correspond à la synthèse de messages intracellulaires appelés aussi second messagers.

Les seconds messagers ont pour rôle l’activation des protéines kinases, ils résultent de l’aboutissement d’une cascade de réactions biochimiques déclenchées par la fixation du médiateur et/ou le médicament sur son récepteur.

Les récepteurs membranaires couplés à la protéine G : comme 2nd  messager on cite :

  • AMPc
  • GMPc
  • Acide arachidonique
  • Diacylglycérol (DAG)
  • Calcium cytosolique

Deuxième étape : elle correspond à la phosphorylation des protéines cibles et/ou intervention des calciprotéines.

La synthèse de messagers intracellulaires aboutit à l’activation des protéines kinases (Enzymes qui phosphorylent les protéines) ou à l’activation des calciprotéines par liaison des ions de Ca2+. Il existe différents types de calciprotéines et de protéines kinases :

Les Tyrosyl-protéines-kinases : (membrane, cytosol).

Les Séryl/thréonyl – protéines – kinases : (cytosol) : PKA – PKG – PKC – protéines-kinases activées par le couple Ca-calmoduline (Ca2+ cam-kinase) – Calciprotéines.

Cas des canaux ioniques voltage dépendants

Les canaux ioniques sont des protéines transmembranaires qui permettent le passage sélectif des ions. Ce passage s’effectue lorsque la structure moléculaire du canal, qui définit son état fonctionnel (repos, activé, inactivé) le permet. Le passage de l’état de repos à l’état activé sous l’influence de dépolarisation est rapide. Les canaux voltage-dépendants possèdent deux détecteurs de potentiel de membrane l’un d’entre eux est assimilé à une porte rapide (ouverture fermeture en qq ms) l’autre à une porte lente (en qq dizaines de ms). Les médicaments qui interagissent sur les canaux ioniques voltage-dépendants se fixent sur le site de reconnaissance qui fait partie du canal.

Mécanisme d’action des médicaments interagissant avec les canaux ioniques voltage  dépendants :

L’accès et l’affinité apparente du médicament pour son site de reconnaissance dépend de l’état fonctionnel du canal. En effet certains médicaments modulateurs des canaux ioniques sont responsables :

  • D’une augmentation de l’ouverture des canaux par fixation sur le site de reconnaissance lorsque le canal est activé et maintenu dans cet état
  • De la diminution de l’ouverture des canaux :
    • Par fixation sur le site de reconnaissance lorsque le canal est inactivé et maintenu dans cet état
    • En entrant et en obstruant un canal ouvert (mécanisme d’action des anesthésiques locaux)
    • En se fixant et en inactivant un canal au repos activé

Cas de récepteurs liés à l’ADN

Activation des récepteurs liés à l’ADN :

Les récepteurs des stéroïdes et le récepteur de la dioxine : au repos, ces récepteurs sont associés à une protéine de type HSP de 90 KD joue un rôle inhibiteur. La liaison du ligand sur le récepteur provoque une dissociation de la protéine HSP 90 et une activation (phosphorylation) du récepteur.  Le récepteur activé si lie à l’ADN sous forme de dimère.

Les récepteurs de la vitamine A et des hormones thyroïdiennes : ces récepteurs ne sont pas associés à la HSP. Ils sont présents dans le noyau sous une forme à haute affinité par l’ADN, en l’absence de ligand, ces récepteurs exercent un effet répresseur qui disparait lorsque le ligand se fixe sur son récepteur à activation apparente de la transcription du gène, c’est-à-dire la synthèse d’ARNm (ARNp).

Sur l’ADN l’intervention se fait avec des séquences de 12 – 15 paires de base localisées dans la région promotrice dénommée HRE (hormon response Element).

Expression de l’activation des récepteurs liés à l’ADN :

Glucocorticoïdes : synthèse de nombreuses protéines : lipocortine.

Aldostérone : réduit la synthèse de la pompe Na+/K+ ATPase de la membrane basolatérale et du anal sodique de la membrane apicale de la cellule épithéliale.

Dioxine : elle induit la synthèse du Cyt P450 et de l’UDP-Glucoronyltransférase.

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