Bortézomib

Bortézomib: Le bortézomib (à l’origine PS-341 et commercialisé sous forme de velcade par Millennium Pharmaceuticals) est le premier inhibiteur thérapeutique du protéasome à être testé chez l’homme. L’atome de bore dans le bortézomib lie catalytiquement le site actif du protéasome 26S avec une affinité et une spécificité élevées, entraînant ainsi un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose. Dans les cellules normales, le protéasome est impliqué dans la dégradation des protéines ubiquitylées qui ont été marquées pour la destruction car elles sont endommagées ou inutiles par la cellule. Cependant, dans les cellules cancéreuses, l’activité du protéasome dégrade les protéines pro-apoptotiques telles que p53 qui entraîneraient normalement la mort cellulaire programmée des cellules dysfonctionnelles. Les inhibiteurs du protéasome tels que le bortézomib interrompent ce processus, entraînant la destruction des cellules cancéreuses.

Le bortézomib est approuvé aux États-Unis pour traiter le myélome multiple rechuté et le lymphome à cellules du manteau. Dans le myélome multiple, des réponses cliniques complètes ont été obtenues chez les patients atteints d’une maladie autrement réfractaire ou à avancer rapidement.

Classification

Parent Direct: Phénylalanine Et Dérivés

Royaume: Composés Organiques

Super Classe: Acides Organiques Et Dérivés

Classe: Acides Et Dérivés Carboxyliques

Sous-Classe: Acides Aminés, Peptides Et Analogues </ p>

Indications

Pour le traitement du myélome multiple chez les patients qui n’ont pas été traités avec succès avec au moins deux thérapies précédentes.

Toxicité

Les études de pharmacologie de la sécurité cardiovasculaire chez les singes montrent que les doses létales IV sont associées à une diminution de la pression artérielle, à une augmentation de la fréquence cardiaque, à une augmentation de la contractilité et finalement une hypotension terminale. Chez les singes, des doses de 3,0 mg / m ² et plus (environ le double de la dose clinique recommandée) ont entraîné une hypotension progressive à partir de 1 heure et progressant à mort de 12 à 14 heures après l’administration du médicament.

Toxicocinétique

Demi-vie: La demi-vie moyenne d’élimination du bortézomib après la première dose variait de 9 à 15 heures à des doses allant de 1,45 à 2,00 mg / m2 chez les patients atteints de tumeurs malignes avancées.

Clairance rénale: * 102 L / H [patients atteints de myélome multiple après la première dose pour des doses de 1 mg / m2]
* 112 L / H [patients atteints de myélome multiple après la première dose pour des doses de 1,3 mg / m2]
* 15 – 32 L / H [patients atteints de myélome multiple après des doses ultérieures pour des doses de 1 et 1,3 mg / m2]

Mécanisme d’action:

Le bortézomib est un inhibiteur réversible de l’activité de type chymotrypsine du protéasome 26S dans les cellules de mammifères. Le protéasome 26S est un grand complexe protéique qui dégrade les protéines ubiquitinées. Le site actif du protéasome a une activité d’hydrolyse peptidique de type chymotrypsine, de type trypsine et de peptide postglutamyle. Le protéasome 26S dégrade diverses protéines essentielles à la survie des cellules cancéreuses, telles que les cyclines, les suppresseurs de tumeurs, le BCL-2 et les inhibiteurs de la kinase dépendants de la cycline. L’inhibition de ces dégradations sensibilise les cellules à l’apoptose. Le bortézomib est un puissant inhibiteur du protéasome 26S, ce qui sensibilise l’activité en divisant le myélome multiple et les cellules leucémiques, induisant ainsi l’apoptose. De plus, le bortézomib semble augmenter la sensibilité des cellules cancéreuses aux agents anticancéreux traditionnels (par exemple, la gemcitabine, le cisplatine, le paclitaxel, l’irinotécan et le rayonnement).

Sources:

• Drugbank.ca
• chem.nlm.nih.gov