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Relation dose effet (réponse)

La notion dose-réponse est basique dans le cadre de l’estimation du degré d’une exposition ‘sans-danger’ pour une substance chimique. Cette notion est indispensable pour expliquer les variations non hasardeuses de l’effet d’une substance chimique que ce soit son intensité ou le pourcentage des individus qui répondent à un degré particulier de cet effet. Par exemple, le nombre d’animaux morts augmente avec l’augmentation de la dose de strychnine administrée, ou bien, le nombre de personnes guéries augmente avec l’augmentation de la posologie des agents thérapeutiques administrés. La sévérité de la réponse observée sur chaque animal augmente avec l’augmentation de dose une fois le seuil de toxicité est dépassé. [1]David A. Wright,Pamela Welbourn, Environmental Toxicology, Volume 11 de ...continue

Notion de la dose

Selon Paracelse: « Dosis Sola Facit Venenum », Toute substance peut entraîner une intoxication (même les substances les plus nécessaires à l’organisme), ce n’est qu’une question de dose.

La dose est le rapport entre le poids de la substance absorbée et le poids de l’organisme qui l’absorbe. Elle est exprimée en mg/Kg.

Relation dose-effet

Toutes les substances chimiques sont toxiques, il existe une corrélation entre la dose et l’effet engendré par cette substance, plus la dose est élevée plus l’effet est nocif.

Une augmentation de la dose entraîne une augmentation de l’intensité et de la diversité des effets toxiques mais aussi le pourcentage d’individus affectés dans un lot exposé à cette dose. C’est la relation dose-effet ou exposition-effet.

La relation entre la dose d’une substance introduite dans un organisme et la réponse qu’elle détermine se matérialise par une courbe en S :

L’effet toxique dépend de la quantité de la substance administrée et du seuil d’apparition de ces effets. Au delà de la dose seuil, les effets toxiques apparaissent lorsque une quantité de ladite substance est administrée.

La notion de seuil toxique est importante pour fixer des normes d’exposition d’intérêt préventif.

La valeur seuil est la quantité minimale sous laquelle il ne se produit pas d’effet.

Les éléments de base des tests toxicologiques pour l’évaluation de la relation Dose – réponse

  • Sélection d’un organisme pour l’essai
  • Choix d’une réponse pour la mesure (et une méthode pour mesurer cette réponse)
  • Une période d’exposition
  • Durée du test (durée d’observation)
  • Séries de doses à tester

Les organismes choisis pour le test peuvent être un matériel cellulaire isolé ou bien des souches bactériennes isolées des tissus végétaux ou animaux. La réponse peut varier d’un léger changement  physiologique de l’organisme et peut aller jusqu’à la mort de ce dernier. Les périodes d’exposition peuvent varier de quelques heures jusqu’à plusieurs années. Les tests toxicologiques sont indispensables car la réponse n’est pas subjective et peut être à chaque fois déterminée. Les tests toxicologiques sont concluants même lorsque la période d’exposition est relativement courte. Les tests toxicologiques pratiqués sur les organismes choisis prévoient les mêmes  effets  probables  attendus chez l’homme. Certains tests toxicologiques sont désignés spécifiquement à mesure qu’ils apportent des résultats corrélant parfaitement avec la réponse attendue chez l’homme. Par exemple, la mesure du potentiel mutagène pour évaluer le pouvoir cancérigène de certaines substances chimiques.

Les cinq éléments de base d’un test toxicologique influencent clairement la relation dose – réponse. Par exemple, la toxicité d’organe et la sévérité de la réponse observées chez une sourie varient avec le changement de la concentration du chloroforme auquel elle est exposée, elles varient aussi en changeant l’espèce (souris – rat) :

Les données toxicologiques sont collectées à partir de 6 sources :

  • Etudes épidémiologiques du milieu professionnel (hommes)
  • Etudes des expositions cliniques (hommes)
  • Etudes épidémiologiques des expositions environnementales
  • Intoxications accidentelles aiguës
  • Tests de toxicité animale
  • Systèmes d’essai alternatifs (animaux)

Les graphes : réponse-fréquence et le cumulatif de réponse

La réponse à un produit chimique varie non seulement avec l’espèce mais aussi au sein de la même espèce, on a constaté que des variations peuvent avoir lieu lorsque plusieurs groupes de cette espèce sont soumises à la même expérience. Cette variation suit une distribution gaussienne normale.

(fig a) Les études statiques montrent que deux tiers des sujets soumis au test expriment une réponse de plus au moins 1 écart-type par rapport à la réponse moyenne, tendis que 95% de ces sujets ont une réponse de plus au moins 2 écart-types par rapport à la réponse moyenne.

Idéalement, une courbe réponse-fréquence n’a pas d’intérêt pour illustrer le rapport dose-réponse, en l’occurrence des courbes cumulatives dose-réponse obtenues par addition des données de plusieurs courbes réponse-fréquence (dosages différents) sont utilisées (fig b)

Graphiquement, les résultats obtenus pour chaque dose sont représentés par un point (réponse moyenne) avec des barres d’élargissement de part et d’autre correspondant à une valeur de plus au moins  1 écart-type.

(fig d) On peut également tracer la réponse cumulative à plusieurs doses spécifiques dans une courbe de pourcentage de réponse – logarithme de dose.

Dans la figure ci-dessous, la courbe cumulative réponse-dose est représentée par une ligne pointillée correspondant à la dose la plus élevée qui ne produit aucun effet chez les animaux testés. Toutes les doses inférieures ou égales à cette dose n’ont pas de réponse toxique, elles sont désignées sous le nom de « NOEL » (de no observable effect levels). Leur identification est très utile car elles représentent les doses inoffensives du produit chimique. La dose la plus élevée des NOEL est appelée le seuil de toxicité, qui peut être défini comme la dose au-dessous de laquelle aucun effet toxique n’est observé. Au-delà, la réponse augmente avec l’augmentation de la dose jusqu’à une réponse de 100%. (Tous les sujets répondent). Au-delà de cette dose maximale,  la courbe devient plate, toutes les doses supérieures à la dose maximale ont toujours une réponse de 100%. Le  concept  de la zone à 100% de réponse constitue cependant une opportunité dans le pan pharmacologique, à doses thérapeutiques, les médecins ciblent cette zone pour une thérapie plus efficace. Pour un toxicologue l’idée est inversée, son travail consiste à déterminer la zone sans effet (ou à 0% de réponse).

Les courbes réponse-dose peuvent prendre d’autres formes, bien que les formes citées ci-dessus soient les plus fréquentes, en effet, chez certains produits chimiques ayant un effet bénéfique à faibles doses et des effets toxiques à fortes doses (médicaments : cardiotoniques), les courbes réponse-dose prennent différentes allures :

Exploitation des données réponse-dose

Lorsque la réponse choisie pour étudier la relation réponse-dose est « la létalité », on fait souvent appel aux doses létales (LD). Lorsque la réponse choisie est un effet nocif sérieux autre que la mortalité, on fait appel aux doses toxiques (TD). La DL50 est la dose létale qui provoque la mortalité de 50% des sujets soumis au même test.

Les données réponse-dose permettent d’effectuer des comparaisons et des calculs très utiles. Le schéma ci-dessus montre l’utilité de la comparaison de la DL50 des toxiques A, B, C car elle  indique le pouvoir toxique de chacun de ces produits chimiques, et permet par conséquent, de les classer par ordre croissant de toxicité.  Cette comparaison peut être particulièrement instructive, dans la mesure où l’on peut déterminer la dose toxique d’une substance en la comparant avec celle d’une substance dont on connait déjà sa dose toxique.

La dose toxique d’une substance est donnée en mg/kg, en la multipliant par le poids de l’individu, on obtient une approximation de la dose toxique pour un homme.

Aux doses toxiques, les humains sont considérés comme plus sensibles que les espèces soumises au test. Un système de classification développé les dernières années utilise cette notion pour évaluer et classer l’intensité de la toxicité d’une substance chimique.

On peut définir la marge de sécurité : TD50/SD50 ou bien TD01/SD100

Eviter les conclusions incorrectes depuis les données dose-réponse :

Certaines limitations doivent être prises en considération :

1. Les valeurs seules des courbes dose-réponse ne suffisent pas pour fournir des informations sur l’aspect de la courbe. Bien que le toxique A dans la figure ci-dessous soit plus toxique que le toxique B à dose élevée, ce n’est plus le cas à dose faible. Le toxique B a un seuil de toxicité plus bas et provoque des effets adverses à des doses plus faibles par rapport au toxique A.

L’aspect de la courbe dose-réponse est important. En cherchant les valeurs des DL50 pour chacun des toxiques A et B, on pourra déduire par défaut que le toxique A est toujours plus toxique que le toxique B. Les courbes ci-dessus démontrent que cela n’est plus valable à doses faibles.

  1. Une fois l’exposition à des doses excessives dépassant le seuil de toxicité est produite, il y aura une augmentation de la réponse à un rythme plus important que celui de l’augmentation des doses, par conséquent, un nombre plus important de personnes est atteint. En d’autres termes, une fois que le niveau toxique est atteint, la marge d’erreur pour le toxique A diminue plus rapidement que celle pour le toxique B, à mesure que chaque augmentation de toxicité par augmentation de l’exposition accroit le pourcentage d’individus atteints.
  2. La toxicité aiguë produite au cours des tests et utilisée pour gain du temps et économie des dépenses peut ne pas refléter la chronicité de la toxicité dans le cadre de la relation dose-réponse. Le type de réponse adverse produite par une substance toxique peut différer de manière significative à mesure que la durée d’exposition augmente à temps. Par exemple ; le toluène possède une toxicité aiguë et plus prononcée par rapport au benzène sur le SNC (dépression) ; cependant, le benzène peut devenir plus toxique, si l’exposition est prolongée, car il devient cancérigène à l’opposé du toluène.
  3. Il y a habituellement un manque d’information concernant le choix des espèces animales compatibles aux tests. On pose cependant souvent la question lors de l’étude d’une substance chimique sur le degré de sensibilité de l’espèce animale utilisée par rapport à l’homme. Le tableau ci-dessous montre la variation de la DL50 du chloroforme chez les animaux selon l’espèce. L’évaluation de la dose létale chez l’homme est basée sur les résultats obtenus sur des animaux. Les résultats peuvent être exagérés (tableau) et par conséquent non valides.

Malheureusement, l’inconvénient majeur de cette approximation consiste dans les différences anatomiques, physiologiques, et biochimiques. Ces différences peuvent altérer l’exactitude de l’extrapolation des données animales sur l’homme et cela en augmentant l’incertitude. Quelques animaux de laboratoire possèdent certains caractères anatomiques dont les humains en sont dépourvus comme la glande de Zymbal ; quand une substance chimique produit une toxicité ou un cancer sur ces structures, les résultats chez  l’homme restent inconnus. Voici un autre exemple qui illustre la même problématique au sein de la même espèce : les rats males produisent une protéine connue sous le nom de α-2 microglobuline, il a été démontré que cette protéine interagit avec les métabolites de certains toxiques de sorte que les dommages cellulaires provoqués se reproduisent dans les reins. On pense alors que cette réaction est responsable des tumeurs rénales observées chez les rats males après une exposition chronique aux substances chimiques actives. Les tumeurs rénales provoquées chez les rats males ne sont pas observées chez l’autre sexe et même chez les souris femelles.

Il y a un certain nombre de critères à l’origine de ces variations :

  • Les taux métaboliques de base
  • Anatomie et structure
  • Physiologie cellulaire et biochimie
  • Distribution et pharmacocinétique des substances chimiques chez l’animal
  • Métabolisme, bioactivation, désintoxication
  • Finalement, la réponse cellulaire, tissulaire, organique à une substance chimique à l’action aux niveaux moléculaire, tissulaire, et organique

La problématique de la réponse spécifique liée à l’espèce crée un petit paradoxe dans les études toxicologiques. L’utilisation des animaux afin d’étudier les effets toxiques de plusieurs substances chimiques par exemple exige une connaissance préalable de l’espèce utilisée, car celle-ci doit être similaire à l’espèce humaine. En outre, l’expérimentation animale nécessite une connaissance antérieure des effets de ces substances sur l’homme (le but) et sur les espèces animales utilisées. Lorsque l’on effectue une extrapolation des effets adverses d’une substance à partir des données expérimentales obtenues lors des essais sur des animaux,  on doit tenir toujours au bon choix de l’espèce pour le test pour éviter les incohérences des effets par rapport à l’espèce humaine.

 

 

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Références   [ + ]

1. David A. Wright,Pamela Welbourn, Environmental Toxicology, Volume 11 de Cambridge Environmental Chemistry Series, 2002, P 25-38, ISBN 052158860X, 9780521588607
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