Interactions médicamenteuses

Les interactions médicamenteuses surviennent lors de l’administration concomitante de plusieurs traitements (médicaments, compléments alimentaires, plantes ect) et sont des associations qui entrainent un effet pharmacocinétique ou pharmacodynamique différent de celui  obtenu lors de l’administration séparée des médicaments .dans certains cas elles ne conduisent pas nécessairement a un risque et peuvent être utilisées pour augmenter un effet bénéfique, ou diminuer un effet indésirables. {[(|fnote_stt|)]}Abbara C, leliévre B Interactions médicamenteuses en pratique quotidienne EMC- Traite de Médecine Aos 2014{[(|fnote_end|)]}

Interactions médicamenteuses et incompatibilité physico-chimique

Tout d’abord, il est important de distinguer les interactions médicamenteuses des incompatibilités physico-chimiques. Le terme « interactions médicamenteuses » s’applique aux interférences médicamenteuses qui surviennent in vivo. Quant au terme « incompatibilités physico-chimiques », il désigne les réactions chimiques qui peuvent se présenter entre les médicaments in vitro, avant ou lors de leur administration au malade {[(|fnote_stt|)]}A.Coquerel M. Moulin : Pharmacologie 2e édition © Masson, 2002{[(|fnote_end|)]} Le risque de survenue d’accidents par incompatibilité physico-chimique entre les composants d’un médicament lors de sa fabrication et de son conditionnement est, à l’heure actuelle, prévenu par tant de contrôles minutieux qu’il apparaît presque nul, du moins pour les spécialités pharmaceutiques fabriquées et distribuées normalement. Ce risque existe néanmoins pour les prescriptions « officinales », si elles sont faites sur des bases scientifiques hasardeuses, à partir de spécialités « déconditionnées » : la pratique du déconditionnement des spécialités est, pour cette raison, formellement interdite. Il reste la possibilité d’incompatibilité physico-chimique au moment de l’administration et le médecin en est alors seul responsable :

• soit parce que plusieurs médicaments ont été mélangés dans la même seringue ou le même liquide de perfusion : cette pratique, que rien ne justifie le plus souvent, doit être évitée ;
• soit parce qu’un médicament est administré dans la tubulure de perfusion d’un autre médicament.

Ce peut être aussi le cas d’un « branchement en Y », fréquemment utilisé chez l’enfant, pour éviter les ponctions veineuses réitérées. Un exemple malheureux est celui de la ceftriaxone = ROCÉPHINE : des précipitations ont été observées avec des solutions contenant du calcium. La ceftriaxone ne doit pas être mélangée à des solutions contenant du calcium. Lorsque les solutions de calcium sont administrées, il est recommandé de perfuser la ceftriaxone sur une voie séparée, particulièrement lorsque des concentrations de calcium élevées sont utilisées pour le traitement de l’hypocalcémie.

• soit parce que le médicament comporte un solvant organique susceptible de dissoudre le matériel plastique utilisé pour l’injection. {[(|fnote_stt|)]}A.Coquerel M. Moulin : Pharmacologie 2e édition © Masson, 2002{[(|fnote_end|)]}

 

Types d’interactions médicamenteuses

Selon qu’elles soient recherchées en pratique ou non, on les classe en :

Les interactions utiles

Les interactions peuvent être bénéfiques et utilisées pour l’additivité et la synergie des effets pharmacologiques sous-tendant l’efficacité thérapeutique (par ex. association de sulfaméthoxazole et de triméthoprime permettant d’obtenir un effet antibiotique bactéricide) et/ou permettant d’obtenir un effet thérapeutique donné en utilisant l’association de deux médicaments à des posologies faibles et bien tolérées ce qui permet d’améliorer leur sécurité d’emploi (par ex. association à doses fixes et faibles de deux antihypertenseurs). Autres exemples où l’intérêt de l’association concerne :

• le rapport bénéfice/risque (bénéfice de l’effet thérapeutique et risque de l’effet indésirable) : l’association de deux médicaments ayant la même indication thérapeutique mais des effets indésirables différents et dose-dépendants permet en réduisant la posologie de chacun de conserver la même efficacité thérapeutique tout en diminuant le risque d’effets indésirables.
• le coût : le traitement à la ciclosporine est très onéreux. En y associant un inhibiteur du métabolisme hépatique de la ciclosporine comme par exemple le diltiazem, on peut diminuer la dose quotidienne. D’autre part, dans cet exemple, l’addition d’un antagoniste du calcium permet de contrecarrer un des effets indésirables de cet immunosuppresseur, son effet hypertenseur.
• la sécurité : le Diarsed®, qui est utilisé dans le traitement symptomatique des diarrhées comporte un dérivé morphinique, le diphénoxylate. Pour éviter l’utilisation de ce médicament par les toxicomanes, de l’atropine a été ajoutée dans la présentation de ce médicament mais à une dose suffisamment faible (0,025 mg par comprimé) pour n’avoir aucun effet aux posologies normales.

Par contre, en cas d’absorption massive de plusieurs comprimés, l’effet de l’atropine apparaît{[(|fnote_stt|)]}D. Levêque et al. / La Revue de médecine interne 31 (2010) Mécanismes des interactions médicamenteuses d’origine pharmacocinétique {[(|fnote_end|)]}

Interactions indésirables

Pour être retenue, une interaction doit avoir une traduction clinique significative, décrite ou potentiellement grave, c'est-à-dire susceptible de provoquer ou majorer des effets indésirables, ou d'entraîner, par réduction de l'activité, une moindre efficacité des traitements. Quatre niveaux de contrainte sont définis :

• Contre-indication

Elle revêt un caractère absolu et ne doit pas être transgressée

• Association déconseillée

Elle doit être le plus souvent évitée, sauf après examen approfondi du rapport bénéfice/risque, et impose une surveillance étroite du patient.

• Précaution d'emploi

C'est le cas le plus fréquent. L'association est possible dès lors que sont respectées, notamment en début de traitement, les recommandations simples permettant d'éviter la survenue de l'interaction (adaptation posologique, renforcement de la surveillance clinique, biologique, ECG, etc…).

• A prendre en compte

Le risque d'interaction médicamenteuse existe, et correspond le plus souvent à une addition d'effets indésirables. Aucune recommandation pratique ne peut être proposée. Il revient au médecin d'évaluer l'opportunité de l'association. {[(|fnote_stt|)]}ANSM Risques liés à l'utilisation du millepertuis 01/03/2000{[(|fnote_end|)]}

Mécanismes des interactions médicamenteuses

IAM d’ordre pharmacocinétique

Interactions au cours de l’étape de résorption

La résorption est le passage du médicament de son point d’application (épiderme ou lumière du tube digestif par exemple) au milieu intérieur (liquide interstitiel, plasma) au travers d’une barrière anatomique (peau, entérocytes). L’étape de résorption n’existe donc pas lorsque le médicament est introduit directement dans la circulation par voie intraveineuse. Cas de la résorption digestive : La résorption digestive des médicaments est précédée d’une phase de solubilisation du principe actif à partir de la forme galénique. Puis le principe actif, dont la forme non ionisée est suffisamment liposoluble, traverse la muqueuse digestive par diffusion passive ou transport actif. Il est transporté par la veine porte vers le foie, où il subit un premier passage hépatique, avant d’atteindre la circulation systémique. En pratique, l’intestin est le lieu privilégié de résorption. L’importante surface de contact (grâce aux villosités intestinales) des médicaments avec la muqueuse intestinale a tendance à contrebalancer l’effet de l’ionisation, expliquant ainsi la possibilité de résorption d’acides faibles à libération entérique. De plus, dans l’intestin la dissolution préalable nécessaire à la résorption est favorisée. La résorption digestive d’un médicament est conditionnée par plusieurs facteurs tenant :

• A l’alimentation.

La prise alimentaire est susceptible de modifier la vitesse et/ou l’intensité de résorption de médicaments. Certains sont mieux résorbés lorsqu’ils sont pris en dehors d’un repas alors que d’autres principes actifs présentent une meilleure biodisponibilité lors d’une prise au cours d’un repas.

• A l’organisme

Valeur du pH du milieu : pH acide gastrique / pH alcalin intestinal. Ralentissement ou accélération de la vidange gastrique et/ou du transit intestinal (causes physiologique : grossesse, ou pathologiques : diarrhée / constipation, vomissements). État de la muqueuse intestinale (maladie cœliaque, ect). Puissance du débit sanguin mésentérique.

• Au médicament lui-même.

• Degré de liposolubilité.
• Caractère acide ou basique conditionnant le degré d’ionisation du médicament selon le pH du milieu.
• Concentration libre dans la lumière intestinale.
• Poids moléculaire.
• Support galénique (forme à libération prolongée).

• A une association médicamenteuse.

• Diminution ou ralentissement de la résorption digestive d’un médicament par un autre

L’efficacité du traitement se trouve réduite ou retardée : il n’y a pas toujours de modification de la quantité totale résorbée.

• Complexation :

Cette interaction survient lorsque, dans la lumière du tube digestif, la substance active forme avec un autre médicament un complexe de haut poids moléculaire, qui ne peut pas être résorbé au niveau intestinal et qui est éliminé dans les fèces.

• Modification du pH gastrique :

Tout médicament qui entraîne une alcalinisation est susceptible de réduire la résorption gastrique des médicaments acides faibles.

• Retard d’évacuation gastrique :

Comme nous l’avons déjà mentionné, les médicaments sont surtout résorbés au niveau intestinal qui présente une surface muqueuse très importante. Ainsi, un médicament qui retarde la vidange gastrique accroît la dégradation dans l’estomac des médicaments co-prescrits et, de plus, ralentit leur résorption car les villosités intestinales sont atteintes plus tardivement.

• Accélération excessive du transit intestinal

Tout médicament qui accélère le transit intestinal peut réduire la résorption des  autres médicaments, en particulier ceux à délitement entérique ralenti.

• Compétition au niveau d’un transporteur

Deux substances qui requièrent les mêmes mécanismes de transport à travers la barrière intestinale peuvent entrer en compétition pour leur résorption.

• Destruction de la flore intestinale et perturbation du cycle entérohépatique

Tout médicament qui détruit la flore intestinale peut entraîner la perturbation du cycle entérohépatique d’autres médicaments.

• Augmentation ou accélération de la résorption digestive d’un médicament par un autre

L’action du médicament est alors plus forte ou plus rapide que normalement.

• Accélération de la vidange gastrique

Tout médicament qui accélère la vidange gastrique entraîne une accélération de la résorption de certains principes actifs associés.

• Ralentissement du péristaltisme intestinal

Les médicaments ralentissant le transit intestinal sont susceptibles d’augmenter le temps de contact des médicaments coprescrits avec la muqueuse digestive et d’augmenter ainsi leur résorption. 

Interactions au cours de l’étape de distribution

Le problème concerne essentiellement la variation de fixation protéique des médicaments au niveau plasmatique ou tissulaire. En effet, après leur résorption et avant de se distribuer dans l'organisme pour atteindre leur lieu d'action,  les  médicaments  sont transportés à l'intérieur  des milieux  liquidiens  de l'organisme.  La plupart  s'y trouvent  fixés, en proportions variables, aux protéines plasmatiques.

• Fixation des médicaments aux protéines plasmatiques

Les protéines plasmatiques sont nombreuses mais seulement un petit nombre d'entre elles est concerné par la fixation des médicaments. Il s'agit principalement de l'albumine mais aussi de lipoprotéines,  al-glycoprotéine  acide, et gamma globulines. Rappelons les deux règles suivantes :

• Seule la fraction  libre d'un médicament  est pharmacologiquement
• Seule la fraction libre est susceptible d'être distribuée  au niveau tissulaire.

En effet au niveau plasmatique, les protéines jouent le rôle de  transporteurs.  La fraction du médicament fixée sur les protéines plasmatiques est temporairement inactive car le complexe [médicament-protéine] a un poids moléculaire tel qu'il ne peut  pas  diffuser  au travers des membranes cellulaires, temporairement toutefois, car formes liées et libres sont en équilibre. Ainsi la fixation d'un médicament sur une protéine est un phénomène d'équilibre réversible. Toute fraction de forme libre quittant le compartiment plasmatique est aussitôt remplacé par une même quantité de médicaments se dissociant du complexe [médicament­ protéine].  La  portion  inactive,  fixée  aux  protéines,  se  comporte  comme  un  réservoir plasmatique. Plus que la fraction fixée aux protéines, la force de la fixation conditionne le devenir du médicament; on conçoit aisément que si la force de fixation est faible, il n'y aura pas d'opposition à la diffusion tissulaire. Dans le cas de faible affinité du principe actif,  les protéines plasmatiques  ne jouent  qu'un simple rôle de transporteurs spécifiques. A l'inverse, une force importante de fixation constituera un facteur de rétention du médicament  dans le secteur plasmatique ou un facteur de distribution sélectif ne libérant le médicament que  dans des structures tissulaires capables de former avec le médicament des complexes plus stables et  plus forts que les complexes plasmatiques. Ainsi la fraction du médicament fixé aux protéines plasmatiques est peu prédictive du comportement  pharmacocinétique et pharmacodynamique du  médicament,  par  contre  la nature de la fixation, elle  l’est. Pour une concentration en protéines plasmatiques P donnée, on peut avoir un pourcentage de fixation équivalent pour deux médicaments (Ml et M2) n'ayant cependant pas la même affinité de fixation pour la protéine. Tout dépend en fait du nombre  de  sites de fixation du principe actif sur la protéine plasmatique.

% de fixation = N.Ka

N : concentration des sites de fixation Ka : affinité Dans tous les cas, en fonction du produit [N.Ka] les pourcentages de fixation peuvent être identiques mais les conséquences de fixation très différentes. Le type de fixation protéique varie selon la nature physicochimique des médicaments et leur degré d'ionisation au pH plasmatique (= 7.4).

• Les interactions par déplacement protéique

Les interactions médicamenteuses par déplacement protéique s'observent généralement lors de l'administration simultanée ou successive de deux médicaments à forte affinité pour les protéines plasmatiques. Si deux médicaments de même nature se fixent sur les mêmes sites, celui qui a la plus forte affinité se fixe préférentiellement  et déplace ou empêche la fixation de l'autre. Le schéma théorique d'une telle interaction est décrit sur la Figure  Il : le médicament B ayant une plus forte affinité que le médicament A empêche sa fixation. Pour une dose administrée identique, la concentration libre active du médicament A est trois fois plus importante que lorsqu'il est administré seul. Les    substances    les   plus    sensibles    au   phénomène    de   déplacement    ont    les caractéristiques suivantes : -  Forte  liaison  (>  90  %)  aux  protéines  plasmatiques  et  essentiellement  à l'albumine ; - Forte affinité pour les protéines ; - Nombre de sites restreints ; - Caractère  « acide faible » car les acides faibles sont fortement  ionisés au ph plasmatique et se fixent en quasi-totalité à l'albumine avec une forte affinité; - Volume de distribution (vd) faible, de l'ordre de 0.15 1/kg. Le volume de distribution est un volume apparent dans lequel se distribue un médicament après son injection intraveineuse (c'est une notion mathématique théorique de pharmacocinétique, il s'exprime en ml/kg de poids corporel). Un VD faible indique une rétention plasmatique. En  pratique,  le nombre  de médicaments  d'usage courant susceptibles d'interagir  pour provoquer des défixations protéiques à l'origine de surdosages n'est pas très élevé. Certains déplacements sont particulièrement dangereux parce qu'ils augmentent les quantités actives de médicaments pour lesquels l'écart existant entre les taux plasmatiques toxiques  et  les taux plasmatiques  efficaces  est particulièrement  faible  (marge  thérapeutique étroite) ^[10]

Interactions au cours de l’étape de métabolisme

• Stimulation du catabolisme d’un médicament par un autre

C’est le phénomène « d’induction enzymatique » au cours duquel le métabolisme oxydatif du système microsomal hépatique (utilisant le cytochrome P450) se trouve augmenté.

• Médicaments inducteurs enzymatiques : Parmi les inducteurs enzymatiques, on range:
  • des antiépileptiques : phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne, primidone… ;
  • des tranquillisants : glutéthimide ;
  • des anti-infectieux : rifampicine, griséofulvine ;
  • des xénobiotiques de l’environnement : éthanol, nicotine, insecticides organo-chlorés…

Conséquences de l’induction enzymatique : suivant les cas, ce peut être :

• une réduction de l’efficacité (ou un abaissement du taux sanguin) d’un des médicaments, par l’autre ; mais l’effet peut parfois être réciproque !

Exemples :

• du valproate = DEPAKINE, par le phénobarbital ;
• de la théophylline, par le tabac ;
• d’un glucocorticoïde, par la rifampicine ;
• d’un contraceptif oral stéroïdien (minidosé), par la rifampicine ou le phénobarbital ;
• d’un anticoagulant oral par le phénobarbital ;
• d’un bêta-bloqueur, par tout inducteur enzymatique ;
• l’apparition d’un effet toxique : par augmentation de la production d’un métabolite oxydé toxique :

Exemples :

• hépatite cytolytique, lors de l’association isoniazide et rifampicine ;
• méthémoglobinémie, puis hémolyse, lors d’une association phénacétine et phénobarbital.

– L’induction enzymatique n’est pas la seule voie utilisée par les êtres vivants pour détoxifier les tissus ; les cellules possèdent naturellement des transporteurs de xénobiotiques qui fonctionnent de manière similaire aux canaux ioniques. Ces « transporteurs membranaires » de médicaments sont eux aussi inductibles et l’accroissement de leur expression peut être la source d’échecs thérapeutiques quand la cible du médicament est intracellulaire. Ceci est le cas pour plusieurs familles de médicaments, dont les cytostatiques, les médicaments immunomodulateurs, antirejet de greffe et les antiviraux. Ces transporteurs de xénobiotiques sont nombreux. Le plus connu d’entre eux est une glycoprotéine de 170 kDa (d’où son nom de « gp 170 »). Cette protéine est aussi appelée MDR1 (« multi drug resistance ») car elle est une cause d’échec de certaines chimiothérapies au cours desquelles MDR1 est surexprimée dans les cellules tumorales. Le blocage sélectif de ces transporteurs de xénobiotiques est l’objet de nombreux travaux visant à retarder l’échappement aux chimiothérapies et traitements antiviraux.

• Inhibition du catabolisme d’un médicament par un autre

Ce type d’interaction a le plus souvent des conséquences fâcheuses, par la succession  des phénomènes suivants : – Elévation du taux sanguin de celui dont la dégradation est freinée, d’où : – Exagération de ses effets pharmacologiques, d’où : – Apparition d’effets toxiques — avec des doses pourtant « normales ». Médicaments inhibiteurs enzymatiques. De nombreux médicaments ont des effets inhibiteurs reconnus : – des antibiotiques divers :

• certains macrolides : érythromycine, josamycine ;
• le chloramphénicol, l’isoniazide ;

– des inhibiteurs de la sécrétion gastrique :

• des antisécrétoires gastriques de type « anti-H2 » : cimétidine = TAGAMET ;
• des « inhibiteurs de la pompe à protons » : oméprazole = MOPRAL ;

– des antifongiques systémiques :

• le kétoconazole = NIZORAL ;
• le fluconazole = TRIFLUCAN ;
• l’itraconazole = SPORANOX ;
• le miconazole = DAKTARIN ;

– un anti-infectieux imidazolé :

• le métronidazole = FLAGYL ;

Remarque : – L’inhibition enzymatique est un phénomène plus dangereux car plus brutal que l’induction. Un exemple classique : les torsades de pointes (danger de mort subite) induites par l’association terfénadine (antihistaminique H 1), retiré du commerce) métabolisée par CYP3A4 et le kétoconazole puissant inhibiteur de cette enzyme. {[(|fnote_stt|)]}A.Coquerel M. Moulin : Pharmacologie 2e édition © Masson, 2002{[(|fnote_end|)]}

Interactions pharmacocinétiques au cours de l’étape d’élimination

L’élimination ou excrétion des médicaments et de leurs métabolites est assurée par diverses voies dont la plus importante est la voie urinaire, les autres voies étant la voie biliaire ou encore la voie pulmonaire, la voie fécale, la voie salivaire, la voie lacrymale, la voie sudorale et la voie lactée. La demi-vie d’élimination d’un médicament (t1/2) est le temps nécessaire pour que la concentration de ce médicament présente dans le plasma diminue de moitié. La valeur de la demi-vie est fonction des processus de métabolisme et d’élimination. Une demi-vie longue traduit une faible élimination et une demi-vie brève traduit une forte élimination. La demi-vie plasmatique est une notion statistique donnée à titre indicatif, mais elle est variable d’un patient à l’autre en fonction de l’état physiopathologique individuel.

• Elimination par voie rénale

La plupart des médicaments est éliminée par les reins dans l’urine, sous forme métabolisée ou non. Du fait qu’il reçoit une fraction importante du débit sanguin cardiaque (25 %) avec une pression élevée, le rein est l’organe le mieux adapté à l’élimination des médicaments et de leurs métabolites. L’unité fonctionnelle rénale est le néphron, constitué d’un glomérule et d’un tubule urinaire : tubule contourné proximal, anse de Henlé puis tubule contourné distal. L’élimination des médicaments par le rein est la résultante de trois phénomènes au niveau des différents segments du néphron : o filtration glomérulaire (passive) o sécrétion tubulaire (active) o réabsorption tubulaire (passive ou active)

• Filtration glomérulaire

Le glomérule se comporte comme un filtre non sélectif laissant passer les substances d’un poids moléculaire inférieur à 70 000 par diffusion passive : eau, glucose, acides aminés, déchets azotés. Il en résulte que le filtrat glomérulaire ne contient pas de protéines plasmatiques. La plupart des médicaments et leurs métabolites pourraient, en revanche, diffuser à travers les capillaires glomérulaires en raison de leur petit poids moléculaire. Mais comme la majorité des médicaments est plus ou moins liée aux protéines plasmatiques, seule la fraction libre peut accéder à la chambre glomérulaire.

• Sécrétion tubulaire

La sécrétion tubulaire est un processus de transport actif saturable, situé essentiellement au niveau du tubule contourné proximal et nécessitant un apport d’énergie. Ce phénomène permet l’excrétion urinaire de la fraction libre des médicaments, mais aussi de la fraction liée aux protéines plasmatiques, puisque ces deux formes sont en équilibre. La forme liée est dissociée au fur et à mesure de la sécrétion de la forme libre. On distingue deux systèmes de transport membranaire, qui concernent les formes ionisées hydrosolubles des médicaments : - Le premier système est responsable de l’élimination des médicaments acides faibles : probénécide, β-lactamines, diurétiques thiazidiques, salicylés, indométacine, phénylbutazone, etc. - Le second système commande l’élimination des substances basiques faibles : amiloride, morphine, procaïne, quinine, etc.

• Réabsorption tubulaire

La réabsorption tubulaire des médicaments peut être absente, comme pour le mannitol ou l’insuline, ou partielle. Elle met en jeu dans ce deuxième cas des mécanismes de :

• Diffusion passive : dans les parties distales du néphron. Dans ce mécanisme le plus fréquent, les médicaments doivent être des substances liposolubles ou sous forme non ionisée.

Les substances ionisées et hydrosolubles sont  excrétées dans l’urine qui est un milieu aqueux. Liposolubilité et hydrosolubilité dépendent du pH de l’urine : une base faible est ionisée en milieu acide alors qu’un acide faible l’est en milieu basique.

• ou de transport actif : de rares médicaments (exemple : α-méthyldopa) sont réabsorbés activement en même temps que certaines substances physiologiques comme le sodium, le potassium, l’acide urique, les acides aminés, le glucose ou la vitamine C. Dans ce cas, il existe des risques de saturation et de compétition.

L’élimination de la plupart des médicaments fait appel à une combinaison des mécanismes de filtration glomérulaire, de sécrétion et de réabsorption tubulaires.

• Facteurs modifiant l’élimination rénale des médicaments :

o l’âge : chez la personne âgée, la clairance rénale diminue du fait d’une diminution du flux sanguin rénal, d’une diminution de la filtration glomérulaire et de plus faibles capacités de sécrétion. o l’insuffisance rénale : elle entraîne une diminution de l’élimination des médicaments et en favorise l’accumulation dans l’organisme. Aussi, chez le sujet âgé et/ou insuffisant rénal, on doit craindre des effets indésirables toxiques lorsque le médicament est essentiellement éliminé par le rein sous une forme active. La posologie ou la fréquence d’administration de certains médicaments doivent alors être adaptées en fonction de la clairance de la créatinine en fonction du sexe, de l’âge, du poids et de la créatininémie du patient.

• Elimination par voie biliaire

La voie d’élimination biliaire est généralement une voie accessoire. Certains médicaments ont cependant une élimination hépatique prédominante : en effet, des médicaments polaires, de masse moléculaire élevée (comme la rifampicine par exemple), sont sécrétés de façon active par les hépatocytes dans les canalicules biliaires. Cette voie d’excrétion peut devenir prépondérante si la voie principale d’élimination (rénale) est défaillante. Après passage hépatique, la fraction du médicament non métabolisé peut retourner dans la circulation générale ou être excrétée par la bile. Il peut exister dans ce dernier cas un cycle entéro-hépatique : le médicament excrété dans la bile arrive dans l’intestin et peut à nouveau être résorbé, regagner le sang et revenir au foie.

• Interactions pharmacocinétiques lors de l’élimination urinaire
• Interactions médicamenteuses au stade de la filtration glomérulaire

Tout médicament capable d’augmenter le flux sanguin glomérulaire facilite l’élimination des autres produits. Tout médicament capable de déplacer un autre médicament de ses sites de fixation sur les protéines plasmatiques augmente le taux de forme libre de ce dernier et donc son élimination par filtration glomérulaire.

• Interactions médicamenteuses au stade de la sécrétion tubulaire

Lorsque deux médicaments sont mis en présence au niveau du tube contourné distal, ils peuvent parfois entrer en compétition au niveau du site de transport. Cela se traduit par un ralentissement de leur excrétion tubulaire. Ce phénomène présente l’avantage dans certains cas de maintenir des concentrations plasmatiques élevées, mais il peut également conduire à un surdosage.

• Interactions médicamenteuses au stade de la réabsorption tubulaire

Toute modification du pH urinaire est susceptible de modifier la réabsorption tubulaire passive, intervenant sur la fraction liposoluble non ionisée des médicaments ayant les caractères d’un acide faible ou d’une base faible. Une alcalinisation des urines augmente la réabsorption des bases faibles en diminuant leur ionisation et augmente l’élimination des acides faibles en induisant leur ionisation. A l’inverse, l’acidification augmente la réabsorption des acides et potentialise leurs effets et accélère l’élimination des bases. De même, un médicament peut voir sa réabsorption tubulaire majorée ou minorée s’il est réabsorbé par un mécanisme de transport actif commun à celui impliqué dans la réabsorption d’un autre médicament présent simultanément.

• Interactions pharmacocinétiques lors de l’élimination hépatique

Lors de certaines interactions médicamenteuses, l’élimination hépatique est mise en cause. Elle peut être :

• Diminuée par des ralentisseurs du débit sanguin dans la circulation porto-cave (comme les β-bloquants) ou par compétition entre les médicaments au niveau des transports actifs d’excrétion biliaire.
• Augmentée par des accélérateurs du débit sanguin hépatique (comme le glucagon) ^[12]

IAM d’ordre pharmacodynamique

La pharmacodynamie a pour objet l’étude de l’action exercée par les médicaments sur l’organisme. Les interactions pharmacodynamiques sont le fait d’une synergie, d’une potentialisation ou d’un antagonisme dus à une action directe ou indirecte au niveau du site d’action du médicament : récepteurs, systèmes de transduction et/ou systèmes effecteurs, transporteurs, enzymes. Ces interactions sont plus prévisibles que celles qui aboutissent à des modifications des concentrations : elles mettent simplement en jeu les principales propriétés des médicaments. Des connaissances suffisantes en pharmacologie devraient permettre de les éviter. Toutefois, il faut se méfier des propriétés « mineures » des médicaments qui peuvent aussi être à l’origine d’interactions. Au contraire des interactions pharmacocinétiques, un effet de classe pharmacologique est retrouvé dans les interactions pharmacodynamiques.

• Interactions directes

Dans ce cas, les médicaments agissent par le biais du même récepteur ou par des mécanismes portant sur des récepteurs différents mais qui touchent le même effecteur.

1. Fixation des médicaments sur le même site récepteur

• Antagonisme compétitif

Deux médicaments ont une affinité identique pour les mêmes sites pharmacologiques mais le premier est capable d’y exercer une activité intrinsèque (agoniste) alors que le second en est incapable (antagoniste). Les deux substances présentes dans l’organisme s’antagonisent et annulent réciproquement leurs effets. Dans la pratique courante, l’association d’un antagoniste à un agoniste n’est pas fréquente, excepté en toxicologie pour annuler les effets toxiques d’un des produits (antidote).

• Augmentation des effets thérapeutiques

Il y a synergie lorsque les médicaments en présence sont agonistes du même récepteur.

2. Fixation des médicaments sur des récepteurs différents

• Antagonisme fonctionnel ou physiologique

Deux médicaments liés à des récepteurs différents exercent des effets opposés.

• Augmentation des effets thérapeutiques

Des mécanismes différents peuvent conduire au même type d’effet. La propriété principale de deux médicaments peut être augmentée pendant que les effets secondaires s’annulent. Augmentation des effets indésirables Les médicaments peuvent aussi agir sur des récepteurs différents et être prescrits pour des indications différentes mais posséder le même profil d’effets indésirables (sédation, hypotension, hypoglycémie, bradycardie, etc). Ces effets peuvent s’additionner et entraîner des effets indésirables biologiquement et/ou cliniquement significatifs.

• Interactions indirectes

Il peut s’agir dans ce cas : - d’une modification de la composition du milieu interne comme par exemple une modification de l’équilibre ionique, - d’une modification de la structure d’un organe (aggravation par les anticoagulants oraux des ulcérations digestives induites par les AINS), - d’une inhibition des systèmes de transport cellulaires (blocage synaptique)

Déterminants moléculaires pharmacocinétiques

Les déterminants impliqués dans les processus cinétiques sont des enzymes (CYP, enzymes de conjugaison comme les UDP glucuronosyltransférases ou UGT, les glutathion-Stransférases), des transporteurs médicamenteux et les récepteurs nucléaires .Les systèmes enzymatiques sont les déterminants les mieux connus. Les transporteurs médicamenteux et les récepteurs nucléaires sont d’apparition plus récente. Les transporteurs médicamenteux sont impliqués dans le passage actif de médicaments à travers une membrane cellulaire (par opposition à la diffusion passive). Ils sont exprimés dans la membrane de cellules polarisées au niveau basal (transfert entre le sang et la cellule) et apical ou luminal (transport entre la cellule et la bile, l’urine ou la lumière digestive) (. Ils sont actuellement classés en deux catégories : les transporteurs ATP Binding Cassette (ABC) d’efflux cellulaire qui utilisent l’ATP et les transporteurs Solute Carrier (SLC) impliqués dans l’influx et l’efflux cellulaire. Le transporteur le plus documenté est la P-glycoprotéine (P-gp), pompe à efflux impliquée initialement dans un phénotype de résistance multiple aux agents anticancéreux, mais dont l’expression est également retrouvée dans les tissus sains (entérocytes, cellules endothélialesde la barrière hématoméningée, hépatocytes, cellules proximales rénales notamment). La P-gp limite notamment l’absorption orale de la ciclosporine et est impliquée dans les processus d’élimination digestive et rénale de la digoxine. La famille des transporteurs ABC inclut également la breast cancer résistance protein (BCRP) et les multidrug resistance protein (MRP1 etMRP2notamment). La famille SLC comprend notamment le transporteur organic anion transporting polypeptide 1B1 (OATP1B1) impliqué dans l’influx hépatique des statines , organic cation transporter (OCT) dans le transport hépatique et rénal de la metformine (OCT1, OCT2) ou la sécrétion rénale du cisplatine (OCT2) , organic anion transporter 1 (OAT1) dans la sécrétion rénale du cidofovir ,OAT3 dans la sécrétion rénale du méthotrexate , H+/peptide transporters (PEPT) qui contrôlent l’absorption du valacyclovir . Globalement, les transporteurs médicamenteux déterminent l’accès à certains organes (système nerveux central, foie) et sont impliqués dans les processus d’absorption digestive (en favorisant ou limitant le passage de la membrane entérocytaire) et d’élimination. La présence d’un médicament dans un organe donné peut être déterminée par de multiples transporteurs comme, par exemple, la rosuvastine au niveau hépatique à la fois par des transporteurs d’influx exprimés dans la membrane basale de l’hépatocyte (passage sang/hépatocyte avec OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1) et qui conditionnent l’activité thérapeutique (inhibition de l’HMGCoA réductase) et l’élimination et les transporteurs d’efflux exprimés au niveau luminal impliqués dans l’excrétion biliaire (transfert hépatocyte/bile médié par la P-gp, BCRP, MRP2) . Citons également le méthotrexate au niveau des cellules proximales rénales dont l’influx est contrôlé par OAT3 et l’efflux urinaire par BCRP. Les récepteurs nucléaires (pregnane X-receptor [PXR] ; constitutive androstane receptor [CAR]) régulent notamment l’expression des enzymes et des transporteurs. Leur activation par un médicament qualifié d’inducteur donne lieu à une augmentation de la transcription des gènes codant pour des enzymes et des transporteurs ^[8]

Interactions médicaments-alcool

L’importance de l’éthylisme sur le métabolisme des médicaments dépend d’un certain nombre de facteurs dont les principaux sont la durée et l’importance de l’imprégnation éthylique. L’alcool interagit à deux niveaux avec les médicaments : -Premier niveau : les médicaments ralentissent le métabolisme de l’alcool, et augmentent ainsi le phénomène de toxicité de l’alcool par accumulation d’acétaldéhyde : c’est ce qu’on appelle l’effet antabuse. -Deuxième niveau : l’alcool agit sur le métabolisme des médicaments en augmentant ou en ralentissant leur destruction suivant qu’il s’agit d’un alcoolisme aigu ou chronique. En effet l’alcool n’a pas le même effet sur le métabolisme des médicaments s’il est pris de façon chronique ou aigüe car il exerce des effets opposés sur le système oxydatif MEOS en fonction des conditions d’alcoolisation.

Effet antabuse médicamenteux (non dépendant des CYP 450)

Il est dû à l’accumulation dans l’organisme d’acétaldéhyde par inhibition de l’alcool déshydrogénase. L’acétaldéhyde est un produit toxique qui peut manifester, lorsqu’il s’accumule, différents signes cliniques : flush très pénible (bouffées de chaleur), sensation de malaise général tachycardie, tachypnée, nausées-vomissements, céphalées pulsatiles dues à la vasodilatation, vertiges, palpitations, asthénie, fourmillements, hypotension artérielle pouvant aller jusqu’au collapsus. Certains médicaments indiqués dans le sevrage alcoolique utilisent cet effet antabuse volontairement : la crainte de ces manifestations pénibles est utilisée dans la prévention des rechutes au cours de l’alcoolo-dépendance. C’est le cas du Disulfiram (Espéral©). Cette réaction survient quand l’alcool est absorbé, même en petite quantité après la prise de sulfirame. Il faut donc prendre garde à la présence d’alcool dans d’autres médicaments, notamment les solutions buvables, dans l’alimentation, dans les bains de bouche. Les symptômes désagréables se produisent 10 min après l’ingestion d’alcool et durant une demi-heure à plusieurs heures. D’autres médicaments présentent un effet antabuse dissocié de leurs effets thérapeutiques initiaux, provoquant lors de la consommation conjointe d’alcool, cet effet indésirable assez violent. Alors que le disulfirame agit chez tous les sujets en présence d'alcool, l'effet antabuse n'est observé, avec ces médicaments, que chez des sujets particulièrement sensibles (populations asiatiques ou personnes dont l’acétaldéhyde déshydrogénase est peu active).

Consommation aigüe d’alcool : Inhibition du CYP 2E1

Ingéré de façon aigüe, l’alcool inhibe le métabolisme des médicaments. Le CYP2E1 métabolisant à la fois l’éthanol et certains xénobiotiques, l’interaction est due à une compétition des substrats pour la même voie d’oxydation : l’alcool monopolisant le CYP 2 E1 qui le dégrade. Cette compétition entre l’alcool et les médicaments vis-à-vis du système MEOS entraîne une diminution du métabolisme de certains principes actifs, qui s’accumulent alors dans l’organisme. De ce fait, la biodisponibilité du médicament est augmentée. L’effet pharmacologique est alors potentialisé et les risques d’apparition d’effets secondaires ou de toxicité des produits concernés sont augmentés. Néanmoins, cette inhibition pourrait avoir des conséquences favorables sur la cinétique des médicaments possédant des métabolites toxiques. Mais peu de médicaments sont métabolisés par le CYP2E1. C’est le cas par exemple avec les antiépileptiques (phénobarbital, carbamazépine, phénytoine…), les anticoagulants oraux avec un risque d’hémorragie augmenté et les benzodiazépines. L’inhibition sera en intensité et en durée en rapport avec l’importance de l’alcoolémie. L’exemple le plus couramment cité concerne le dextropropoxyphène (retiré du marché), dont l’administration simultanée à de fortes doses d’alcool a conduit à des décès par dépression respiratoire. Soulignons par ailleurs, que l’alcoolisation aigüe augmente la fluidité membranaire et peut ainsi faciliter le passage intracellulaire d’un médicament ou sa fixation sur un récepteur. C’est le cas par exemple des antidépresseurs tricycliques

Consommation chronique d’alcool : induction du CYP 2E1

• Diminution De l’activité Des Médicaments

La prise chronique d’éthanol induit les enzymes situées au niveau des microsomes, en particulier le CYP2E1, l’activité du MEOS s’en trouve accrue. L’induction est progressive et atteint son maximum en 10 à 15 jours, voire plus. De la même façon, cet effet disparaît progressivement à l’arrêt de l’inducteur. Les substrats de ce cytochrome sont donc plus rapidement métabolisés et éliminés au risque de voir une diminution de l’efficacité de certains médicaments. La tolérance à l’alcool devient donc plus importante et la réponse thérapeutique de certains médicaments est donc plus limitée chez l’alcoolique chronique. La plupart des composés induisant le CYP 2E1 sont aussi des substrats pour cette enzyme. C’est le cas de l’éthanol, qui est un auto-inducteur, c'est-à-dire qu’il accélère son propre métabolisme en augmentant la synthèse du CYP 2E1 qui le dégrade. Le CYP 2E1 participe faiblement au métabolisme de l’éthanol chez les individus non alcooliques, mais à des concentrations alcooliques élevées chez les consommateurs chroniques, le CYP 2E1 joue un rôle majeur dans le métabolisme de ce substrat car l’alcool multiplie son activité par 10. Ainsi, le pourcentage de l’éthanol métabolisé chez les patients alcooliques est supérieur à celui que l’on observe chez les sujets non alcooliques, ce qui résulte de l’augmentation du contenu hépatique en CYP2E1. Outre l’induction du CYP 2E1, l’alcool induit également le CYP 3A4. Une fois activées, ces enzymes exercent leur action même en l’absence d’alcool, perturbant le métabolisme de certains médicaments plusieurs semaines après l’arrêt de la consommation d’alcool. Pour cette raison les buveurs chroniques récemment abstinents nécessitent une posologie supérieure à la normale afin d’obtenir l’effet thérapeutique attendu. On observera donc une biotransformation accélérée des xénobiotiques et il en résulte une diminution de la demi-vie de certains principes actifs. C’est le cas des barbituriques, des antiépileptiques, des antivitamines K, des benzodiazépines, du tolbutamide, du paracétamol, du méprobamate, antidépresseurs tricycliques, méthadone, sulfamides hypoglycémiants et de la warfarine. Dans le cas des bétabloquants, seuls les dérivés fortement métabolisés, dont le propanolol, sont concernés, à l’inverse de l’aténolol ou du sotalol, peu métabolisés et dont l’activité n’est pas modifiée. {[(|fnote_stt|)]}Amélie Mathis: « rôle des cytochromes P450 dans les interactions médicamenteuses et environnementales rencontrées à officine » Thèse 2012, université de Lorraine{[(|fnote_stt|)]}{[(|fnote_end|)]}{[(|fnote_end|)]}

Interactions d’ordre pharmacodynamique :

Mécanisme : dépression du système nerveux central (SNC) Sédatifs et anxiolytiques, somnifères, antidépresseurs à effet sédatif, anti-histaminiques, antipsychotiques, antiépileptiques et opioïdes voient leur effet sédatif renforcé. La combinaison entre alcool et médicaments entrainant une dépression respiratoire (benzodiazépines, opioïdes, Distraneurin®) est d’autant plus dangereuse que les effets respectifs ne s’additionnent pas mais se potentialisent. Le pronostic vital peut être engagé. {[(|fnote_stt|)]}Estelle Lantoine Les Statines : Effets indésirables et interactions médicamenteuses thèse soutenue en septembre 2003 {[(|fnote_end|)]}

Interactions médicaments-tabac

Interactions pharmacocinétiques

Le tabagisme induit certaines isoenzymes du cytochrome P450 (CYP), en particulier le CYP1A1 et le CYP1A2, et probablement aussi le CYP2E1. Parmi ces 3 isoenzymes, le CYP1A2 joue surtout un rôle dans le métabolisme des médicaments. Par induction enzymatique, un métabolisme accéléré peut survenir, avec pour conséquence des concentrations plasmatiques moins élevées du médicament. De ce fait, des concentrations plasmatiques moindres de certains médicaments métabolisés par le CYP1A2 (par ex. clozapine, désipramine, flécaïnide, fluvoxamine, halopéridol, mexilétine, nortriptyline, olanzapine, propranolol, théophylline) ont été constatées chez les fumeurs par rapport aux non-fumeurs. C’est surtout l’interaction avec la théophylline qui peut être cliniquement significative. Les gros fumeurs (plus de 20 cigarettes par jour) ont probablement besoin d’une dose de théophylline augmentée de moitié, voire d’une double dose, par rapport aux non-fumeurs. Lors de l’arrêt du tabagisme il est important de ne pas négliger les effets indésirables éventuels de la théophylline et d’adapter éventuellement la posologie. Chez les personnes plus âgées, l’interaction est probablement moins importante étant donné que la capacité de leur système enzymatique est déjà diminuée. Chez les fumeurs, la clairance de l’héparine peut être accélérée par augmentation de la liaison de l’héparine à l’antitrombine-III. Chez les fumeurs, la résorption de l’insuline après administration sous-cutanée peut être ralentie par suite de la vasoconstriction cutanée.

Interactions pharmacodynamiques

La plupart des interactions pharmacodynamiques sont probablement dues à l’effet stimulant de la nicotine sur le système cardiovasculaire et le système nerveux central. Une légère augmentation du risque d’infarctus du myocarde et d’accident cérébro-vasculaire ne peut être exclue avec les contraceptifs oraux .Chez les femmes de moins de 35 ans en bonne santé, ce risque est très faible en chiffres absolus. Chez des femmes de plus de 35 ans, le risque absolu s’accroît et l’effet du tabagisme devient plus important. Certains indices suggèrent que les fumeurs auraient besoin de doses plus élevées de benzodiazépines par rapport aux non-fumeurs pour obtenir un effet sédatif comparable. Les analgésiques narcotiques, dextropropoxyphène et pentazocine, semblent moins efficaces chez les fumeurs. ^[6]

Interactions médicaments- aliments/plantes

Interactions médicaments /millepertuis

Le millepertuis (Hypericum perforatum ou herbe de Saint-Jean ou St John's wort) est une plante médicinale utilisée en phytothérapie et disponible en officine. Cependant, de nombreux produits à base de millepertuis sont également commercialisés dans certains magasins de diététique, supermarchés ou accessibles sur Internet ou par correspondance. Cette plante fait l'objet d'une médiatisation croissante axée sur sa possible utilisation dans le traitement des troubles de l'humeur (anxiété, dépression), sans qu'une activité thérapeutique ait pu être réellement démontrée. D'ailleurs, aucune spécialité pharmaceutique à base de millepertuis ne bénéficie d'une autorisation de mise sur le marché en France. Récemment, plusieurs articles scientifiques publiés dans la presse internationale ont rapporté des cas d'interactions médicamenteuses entre le millepertuis et des médicaments à faible marge thérapeutique notamment la digoxine, la théophylline, les anti-vitamines K, la ciclosporine, mais aussi des contraceptifs oraux. Ces interactions sont probablement liées à une induction enzymatique du cytochrome P450 et, dans le cas de la digoxine, à une induction de la glycoprotéine P. Ces interactions conduisent à la diminution des concentrations plasmatiques et de l'effet thérapeutique de ces médicaments. A l'inverse, une interruption brutale de la prise de millepertuis peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, en raison de la suppression de l'effet inducteur du millepertuis. Cette augmentation peut être dangereuse dans certains cas, particulièrement lorsque les médicaments concernés ont une faible marge thérapeutique, comme la ciclosporine, la digoxine, la théophylline ou les anti-vitamines K. En février 2000, une étude menée aux Etats-Unis chez des volontaires sains rapporte une diminution des taux plasmatiques d'un médicament inhibiteur de la protéase du VIH utilisé dans le traitement du SIDA, l'indinavir (CRIXIVAN7), lors d'une utilisation concomitante avec le millepertuis. L'administration concomitante de millepertuis avec cet antirétroviral est donc susceptible d'entraîner une diminution de la réponse virologique et le développement de résistances virales chez les patients infectés par le VIH. A ce jour, aucune information n'est disponible sur l'existence d'une interaction entre le millepertuis et d'autres médicaments antirétroviraux. Néanmoins, au vu du métabolisme et des voies d'élimination des antirétroviraux, il existe un risque d'interaction lorsque ces médicaments sont associés au millepertuis. En l'état actuel des connaissances, une diminution de l'effet thérapeutique d'autres médicaments associés au millepertuis ne peut pas être exclue. Par ailleurs, quelques cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés dans la littérature chez des patients âgés traités par un antidépresseur inhibiteur de la recapture de la sérotonine et ayant pris du millepertuis. Ces patients ont développé, dans un délai de 2 à 4 jours, une symptomatologie caractéristique d'un syndrome sérotoninergique (nausées, vertiges, céphalées, anxiété, douleurs abdominales, agitation, confusion mentale). Les symptômes ont régressé après l'arrêt du millepertuis. ^[4]

Interactions médicaments /jus de pamplemousse

Quatre facteurs pharmacocinétiques sont impliqués dans l’interaction jus de pamplemousse médicaments : -l’isoforme CYP 3A4 -les composés du jus de pamplemousse -la P-glycoprotéine (=P-gp) -l’OATP* (Organic anion-transporting polypeptide) Le jus de pamplemousse est responsable d’un effet inhibiteur du métabolisme pré systémique des médicaments qui se caractérise par une augmentation de la concentration maximale du médicament sans changement de sa demi-vie plasmatique et par augmentation de l’aire sous la courbe de ce même médicament. Il a été montré que « l’absorption intestinale de certains médicaments est régulée dans les entérocytes par la présence d’une enzyme, le CYP3A4, couplée à un transporteur d’efflux, la P-glycoprotéine. Le CYP 3A4 métabolise directement ces médicaments dans l’entérocyte alors que la P-gp favorise leur rejet dans la lumière intestinale. ». Le jus de pamplemousse augmente donc l’absorption intestinale de certains médicaments.

• Action sur le cytochrome P450

L’ingestion du jus de pamplemousse conduit à une diminution sélective de l’expression des CYP3A4 et CYP 3A5 au niveau des entérocytes avec comme conséquence une augmentation de la biodisponibilité des substances administrées. Il semblerait qu’une ou plusieurs substances du jus de pamplemousse entraînent une dégradation intracellulaire rapide de l’enzyme CYP3A4 intestinale par inhibition suicide irréversible. Le jus de pamplemousse inhibe également l’enzyme CYP1A2 in vitro, mais pas in vivo. L’action du jus de pamplemousse se situe au niveau de la barrière intestinale, où l’expression de ce cytochrome est faible. Un phénomène d’inhibition compétitive interviendrait également mais il serait mineur. Ce mécanisme d’interaction qui fait intervenir le CYP 3A4 est le plus important dans l’interaction jus de pamplemousse médicaments. L’action du jus de pamplemousse sur l’OATP et la P-gP est mineure.

• Action sur la glycoprotéine P (P-gp)

Cette pompe transporte de nombreux substrats du CYP 3A4. In vivo, des études cliniques portant sur l’interaction Ciclosporine-jus de pamplemousse montrent que la biodisponibilité de l’immunosuppresseur augmente avec l’ingestion croissante de jus de pamplemousse. Il a été démontré que la P-gp intestinale est un déterminant plus important que le CYP3A4 intestinal pour la biodisponibilité de la ciclosporine. Il est donc vraisemblable que le jus de pamplemousse inhibe la P-gp en permettant une augmentation de la biodisponibilité des médicaments substrats et agissent en synergie avec le CYP 3A4. Les flavonoïdes ont été proposés comme les molécules responsables de cette inhibition. La question de l’importance du rôle de la P-gp dans l’interaction jus de pamplemousse médicament est complexe et reste encore à élucider.

• Action sur l’OATP

L’activité de ce transporteur est elle aussi sous l’influence de nombreux facteurs génétiques. In vitro, le jus de pamplemousse a été montré comme inhibiteur de l’OATP. L’effet inhibiteur de la naringine, un flavonoïde, sur l’OATP 1A2 a été confirmé par une autre étude in vitro. L’inhibition de ce transporteur protéique a pour conséquence une petite diminution de la biodisponibilité des substances qui sont le substrat de ce transporteur, comme la féxofénadine. C’est donc exactement l’effet inverse de celui mentionné plus haut. Selon David Bailey et al, les jus d’orange et de pomme, à raison de 1200 ml d’ingestion journalière diminuent l’absorption de la féxofénadine de 28 et 23% respectivement. {[(|fnote_stt|)]}Amélie Mathis: « rôle des cytochromes P450 dans les interactions médicamenteuses et environnementales rencontrées à officine » Thèse 2012, université de Lorraine{[(|fnote_end|)]}

Détection des interactions médicamenteuses

La recherche et le signalement des interactions médicamenteuses constituent une part significative du travail quotidien du pharmacien lors de l’analyse et de la validation des prescriptions. Il existe de très nombreuses interactions médicamenteuses et il est impossible de toutes les mémoriser. Leur détection et la prévention des effets indésirables nécessitent donc l’usage d’un ouvrage de référence et/ou d’une base d’information.

• le dictionnaire Vidal®, sous forme papier ou en ligne, qui intègre lesRCP,

• la banque de données Thériaque en ligne, qui comprend des informations règlementaires, officielles et des informations bibliographiques, validées par le Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament (CNHIM)

• Le THESAURUS : L’AFSSAPS édite un document appelé « thesaurus :référentiel national des IAM ». Ce document est constitué d’un guide pharmaco-thérapeutique des IAM évaluées et retenues par le GTIAM de l’AFSSAPS et validées par la commission de l’AMM. Comme pour le RCP, ce thésaurus est un document officiel opposable.

La rédaction de ce document est fondée sur des études cliniques d’interaction pré et post-AMM, sur des données de la littérature (cas cliniques isolés) et sur des données cliniques non-publiés (base nationale de pharmacovigilance, base de données des laboratoires). [^9]

Conduite à tenir devant une interaction médicamenteuse

La prévention des effets indésirables par interactions ne se résume pas à ne dispenser que des médicaments sans risque d’interaction connue, mais dont l’efficacité n’est pas correctement démontrée. Quelquefois, il faut absolument éviter une association dont les dangers dépassent largement les bénéfices prévisibles. Beaucoup plus souvent, le risque n’est pas majeur, mais il vaut mieux éviter l’association. Parfois, l’association est justifiable, à condition de la mettre en œuvre sous une « surveillance rapprochée » avec des conséquences maîtrisables (symptômes avant-coureurs de perte d’efficacité ou d’apparition d’un effet indésirable reconnaissables par le patient informé ou par le soignant). Quelle attitude thérapeutique peut proposer le pharmacien au prescripteur après analyse d’une interaction médicamenteuse ?

• Suppression de l’interaction : non utilisation de l’association

o Suppression pure et simple de l’interaction médicamenteuse Elle correspond à une abstention thérapeutique. Un seul médicament est utilisé et non pas l’association interagissante. o Modification de l’association prévue Elle consiste en une substitution d’un médicament interagissant par un autre médicament non interagissant et ayant une activité thérapeutique proche. Le plus souvent, l’opération consiste à utiliser un autre médicament de la classe. o Arrêt momentané d’un traitement Le médecin peut interrompre momentanément un traitement chronique, le temps de l’administration d’un traitement aigu. o Suppression de l’association en cas de manifestation d’effet indésirable en cours de traitement En cas d’apparition d’un effet indésirable, un des médicaments est supprimé.

• Modalités particulières d’emploi du/des médicament(s)

o Ajustement posologique L’ajustement peut intervenir en début de traitement par l’utilisation des posologies minimales recommandées ou en cours de traitement : il consiste en la diminution ou l’augmentation de posologie de l’un des médicaments. Les bases de l’ajustement sont apportées par la surveillance avec apparition de signes de surdosage ou par le contrôle de la concentration plasmatique du médicament. o Adaptation du moment de la prise médicamenteuse Elle consiste à respecter un délai minimum dans l’administration, c'est-à-dire à prendre à distance les médicaments associés. o Surveillance thérapeutique particulière Elle peut concerner plus spécifiquement le début de traitement ou les populations à risque. Elle est mise en œuvre par le prescripteur ou par le patient et peut-être clinique ou biologique. 

Conclusion

L’intoxication est un processus dynamique qui nécessite une approche multi disciplinaire incluant les urgentistes et les toxicologues. Le toxicologue peut exercer un rôle important dans la gestion des interactions médicamenteuses  pour une prise en charge des patients après une intoxication poly médicamenteuses et pour bien évaluer le risque encouru par l’intoxiqué Une meilleure compréhension des facteurs qui influencent la présence d’interactions médicamenteuses pourrait entraîner une réduction significative des effets indésirables, de l’inefficacité thérapeutique et des toxicités.