Hypnotiques barbituriques et non barbituriques

La classe des hypnotiques regroupe l’ensemble des médicaments susceptibles d’induire et/ou de maintenir le sommeil en déprimant le système nerveux central.

Classes médicamenteuses agissant sur le sommeil

Trois grandes classes de médicaments agissent sur le sommeil :

• Les somnifères ou hypnotiques : très actifs, ils permettent un prompt endormissement et évitent les réveils pendant la nuit. Mais ils présentent des inconvénients : ils réduisent les phases de sommeil lent et de sommeil paradoxal et peuvent créer un état de dépendance.
• Les anxiolytiques ou calmants : tranquillisent l’anxiété de l’insomniaque et permettent un endormissement plus facile.
• Les antidépresseurs : agissent sur l’insomnie et la fatigue matinale du déprimé.

Classification des hypnotiques

Psycholeptiques

Ralentissent l’activité du système nerveux.

Nooleptiques

Diminuent la vigilance et entraînent le sommeil:

• Inducteurs du sommeil : – Benzodiazépines, les Carbamates et les Phénothiazines
•  Les hypnotiques vrais : – Barbituriques, Non barbituriques

Caractéristiques cinétiques et métaboliques de l’hypnotique idéal

Un hypnotique dit « idéal » présente quelques propriétés :

1. Absorption rapide (10 – 15 minutes).
2. Actif pendant au moins 5 à 7 heures.
3. Préservation de l’architecture du sommeil.
4. Ne cause pas de troubles de mémoire.
5. Pas d’interaction avec d’autres traitements ni avec l’alcool.
6. N’entraîne pas d’insomnie rebond ni de dépendance.
7. Ne nécessite pas une augmentation progressive des doses pour garder son efficacité.
8. Préservation d’une bonne vigilance diurne.

Hypnotiques barbituriques

Les barbituriques sont de puissants calmants qui ralentissent le système nerveux central, classifiés comme sédatifs hypnotiques.

Propriétés physicochimiques

Les barbituriques sont présents sous forme cristalline, incolore, inodore, d’une saveur légèrement amère,peu soluble dans l’eau (cependant, leurs sels sodiques sont hydrosolubles)

L’acide barbiturique est un uréide à chaine fermée, appelée aussi malonylurée, car il est obtenu à partir de l’urée et l’acide malonique. Il existe un équilibre tautomérique entre les formes lactame et lactime. La forme lactame est la plus stable et la plus fréquente en milieu neutre ou acide; en milieu alcalin, les barbituriques sont instables et vont se comporter comme un diacide et acquérir la structure tautomère correspondante ; doublement chargée : lactime.

Les barbituriques sont des diacides faibles à pka [7.2— 7.9]

Relation structure activité

Les barbituriques possèdent comme structure générale :

X = oxygène(O) ou soufre(S)

R = hydrogène ou groupement alkyle

R₁, R₂ = radicaux alkyles saturés ou insaturés, aliphatiques ou aromatiques

Les barbituriques sont obtenus par substitution sur l’acide barbiturique (qui est dépourvu d’activité thérapeutique), cette substitution porte sur le groupement méthyle, sur l’un des deux azotes ou sur l’oxygène.

La Substitution en C5 pour une  activité thérapeutique

La  Substitution en C2 est responsable de l’effet anesthésique.

R1 et R2 :

Phényl  →   ↑ De l’activité anticonvulsivante

Chaine alkyl insaturée      →         Augmente l’effet hypnotique

Chaine alkyl ramifiée       →         Favorise une action rapide et brève

Le groupe X

Présence d’un soufre  →  la liposolubilité qui conditionne l’induction du sommeil et sa durée d’action  Ex : Thiopental en Anesthésiologie

Réduction en groupement méthyléne     →   l’activité antiépileptique  Ex : Primidone 

Le radical R

Groupement méthyl  →  Véronalides

Classification des barbituriques

Chimique

• Les acides barbituriques substitués en c5
• Les veronalides N substitués en C 1
•  les thiobarbituriques substitués en C2

Clinique

Longue : 8-12 h	Courte : 4-8 h	Brève : 1-4 h
BarbitalPhénobarbital	PentobarbitalSecobarbital	ThiopentalHexobarbital

 

Classification selon l’utilisation médicale

L’utilisation des barbituriques est aujourd’hui limitée à quelques produits anticonvulsivants et comme inducteurs de l’anesthésie générale. Les molécules existantes sont :

Hypnotiques	Anxiolytiques	Anesthésiques	anticonvulsivants
AmobarbitalAprobarbital Pentobarbital Sécobarbital Talbuta	Méphobarbital	HexobarbitalThiobarbital	Phénobarbital

Dès 1997, et pour leurs nombreux inconvénients les barbituriques ne sont utilisés que pour leur effet anticonvulsivant avec une seule molécule le phénobarbital, anesthésiant pour le thiopental.

Toxicocinétique des barbituriques

Absorption

L’absorption orale est plus fréquente lors d’intoxication volontaire, une fois dans l’estomac le pH est acide favorise la forme non ionisée des barbituriques, ce qui facilite leur traversée de la muqueuse gastrique.

Absorption complète aura lieu en 1/2 H à 3 H. Elle est plus lente en cas d’un coma suite à une ingestion massive, car le péristaltisme intestinal est ralenti par action dépressive centrale et donc stagnation dans le tractus digestif, puis repris de l’absorption, le taux sanguin dans ce cas ne s’élève qu’après 2 à 3 jours de la prise.

L’absorption au niveau rectal est plus rapide (car pas de détoxication).

Distribution

Les barbituriques sont véhiculés dans le sang sous forme libre et ou  liés aux protéines plasmatiques. Cette  liaison aux protéines sériques est moyenne pour le phénobarbital (45 %) et plus élevée pour le thiopental (80 %). Cependant, cette liaison influe peu sur la cinétique des agents comme sur leurs possibles interactions avec d’autres molécules.

Les barbituriques diffusent rapidement dans tous les tissus notamment le liquide céphalo-rachidien (LCR).

La pénétration cellulaire dépend essentiellement de leur pKa mais aussi de leur liposolubilité : plus le pKa est faible plus la diffusion est importante. L’acidose favorise le passage intracellulaire contrairement à l’alcalose qui le réduit. L’alcalinisation thérapeutique diminue donc la concentration dans les cellules cérébrales et graisseuses des barbituriques favorisée essentiellement par leur liposolubilité, c’est pour cela que les dérivés liposolubles ont un délai d’action rapide d’où l’endormissement rapide.

Biotransformation

Les Barbituriques à action longue sont  peu ou pas biotransformés.

Les Barbituriques à action intermédiaire ou courte subissent une biotransformation hépatique en métabolites inactifs.

La dégradation hépatique se fait grâce à des enzymes microsomiales, ces transformations métaboliques conduisent à des produits oxydés dépourvus de propriétés hypnotiques. Devenant hydrosolubles, ils vont être éliminés par le rein.

Ouverture du noyau

Cette voie métabolique est plus importante dans le cas des : N-alkyl barbiturique

Oxydation des chaines latérales

Si R₁ et R₂ sont des radicaux aliphatiques  →  Formation de (COOH) Formation d’un alcool secondaire

si R₁ et R₂  des radicaux cycliques → Formation de groupements cétoniques diversement localisés

R₁ et R₂ sont aromatiques → le phénobarbital peut être transformé en parahydroxyphénobarbital ; composé inactif qui est éliminé dans les urines sous forme conjugué et non conjugué.

Les thiobarbituriques (thiopental) sont partiellement  désulfurés avec formation d’analogues oxygénés correspondant qui subiront leur propre métabolisme. Un des métabolites formés est le pentobarbital, barbiturique d’action rapide à intermédiaire.

Les barbituriques N méthylés peuvent subir une déméthylation.

Voie mineure 

Coupure de la molécule avec formation d’urée et d’acide malonique.

En cas d’insuffisance hépatique, les barbituriques rapides voient leur durée d’action augmentée.

Élimination des barbituriques

L’élimination est essentiellement urinaire sous forme inchangée pour les barbituriques à action longue t1/2>18h (phénobarbital 30%) et sous forme de métabolites inactifs pour les Barbituriques à action intermédiaire: t1/2=6-8h et les barbituriques à action courte:3-4h.

L’élimination biliaire est la plus fréquente, les barbituriques sont éliminés sous forme de métabolites inactifs.

Passage à travers les barrières biologiques : Les barbituriques traversent la barrière placentaire et passent dans le lait maternel.

• Demi-vie du thiopental entre 10-15 heures ; du phénobarbital 80-120 Heures.

Pharmacologie

Les barbituriques sont des agonistes des récepteurs du GABA, Ils agissent principalement en potentialisant leur fonctionnement en maintenant ouvert le canal Cl associé à ce récepteur, sans modifier l’affinité du récepteur pour le GABA.

À forte dose, ils peuvent aussi agir au niveau présynaptique, en bloquant les canaux calciques dépendants du voltage, et donc en diminuant la libération  de neurotransmetteurs.

Un effet antagoniste sur les récepteurs glutamatergiques de type NMDA a également été montré.

Les Barbituriques possèdent des effets dépresseurs sur tous les tissus excitables et particulièrement sur le système nerveux central. De ce fait les barbituriques possèdent : 

• Un effet anticonvulsivant  par action présynaptique sur l’inhibition GABA-ergique
• Effet antiépileptique
• Dépression S.N.C par conséquent :
  • Une sédation, sommeil, anesthésie
  • Excitation parfois observée est considérée comme témoin de dépression des « centres inhibiteurs ».

À dose supra-thérapeutique, les barbituriques provoquent une dépression respiratoire.

Tolérance pharmacodynamique et phénomènes de sevrage

Lors des traitements prolongés (plusieurs mois), alors que les concentrations plasmatiques sont stables, on voit diminuer certains effets centraux ; cela peut s’interpréter comme une régulation (modification de la sensibilité de certains récepteurs). Ce type de régulation se produisant chez tout sujet (même volontaire sain) mis sous barbituriques pourrait être une explication des phénomènes de sevrage observés chez quiconque, en cas d’arrêt brutal d’une prise de barbituriques.

Effet inducteur enzymatique

Les barbituriques sont des inducteurs enzymatiques. Le phénobarbital active les cyt p450 des microsomes. L’augmentation de l’activité enzymatique peut alors accélérer la dégradation du barbiturique d’où la tolérance acquise. Ceci est à l’origine de bon nombre d’interactions aboutissant à l’inactivation de traitements associés et très probablement un facteur favorisant les toxicités liées à la fabrication d’un métabolite réactif. C’est une explication possible au besoin accru en vitamines D et K et aux anémies mégaloblastiques par déficit en folate, et aussi de l’origine de déclenchement de crises aiguës de porphyrie.

Mécanisme de la toxicité des barbituriques

Les barbituriques se fixent dans toutes les cellules du SNC, sauf le cervelet et la moelle épinière et provoquent une action dépressive centrale d’où les propriétés : sédative, anesthésique, anticonvulsivante.

À dose toxique, cette action dépressive s’exerce sur le métabolisme oxydatif mitochondrial et va atteindre les centres corticaux (troubles de la conscience : coma), le bulbe (troubles respiratoires  + hypotension aggravés par aréflexie et hypotonie des muscles glossopharyngés.), la moelle épinière (baisse du tonus musculaire et des réflexes).

Autres effets cardiovasculaires peuvent être observés tels que la stase veineuse et la réduction du débit cardiaque.

Deux populations à risque ont pu être distinguées :

• Adolescents ou hommes jeunes, avec un comportement antisocial marqué.
• Adultes âgés de 40 – 50, anxieux ou souffrant de troubles du sommeil, devenant dépendants suite à une prescription médicale.

Symptômes

Les barbituriques à action courte et à action longue provoquent qualitativement les mêmes symptômes.  Les effets diffèrent par leur début et leur durée. L’effet maximal se manifeste pour les substances à action courte après 2-4 heures, pour celles à action longue après 6-18 heures. La demi-vie du phénobarbital est de 44 – 144 heures ce qui explique la durée du coma (3 jours).

la degré de gravité de l’intoxication est relatif à la tolérance aux barbituriques du patient et de la prise éventuelle d’hypnotiques supplémentaires (exemple l’alcool).

Les barbituriques provoquent ainsi une confusion, somnolence, coma sur le SNC, une dépression respiratoire dangereuse pouvant survenir dans des stades précoces du coma, une hypotension artérielle et un état de choc (hypovolémique, neurogène) , des lésions cutanées bulleuses (4–7% des cas) et nécroses de pression chez le patient comateux (en général dans les 24 heures). une rhabdomyolyse (Appareil locomoteur).

Analyse toxicologique

Intoxication urgence et suivi thérapeutique

Prétraitement de l’échantillon

But: Élimination des constituants perturbateurs présents normalement dans les liquides biologiques.

Extraction des barbituriques

Conditions d’extraction

• Insolubilisation par un acide minéral fort.
• Extraction par un solvant organique
• Purification de l’extrait par Na₂SO₄anhydre ; par adsorption (charbon actif).

Techniques

Les urines

Après épuisement par de l’éther, on procède d’abord à une défécation par l’acétate de Plomb puis acidification par de l‘acide orthophosphorique H₃PO_4.

Méthode de Gilffon: acidification et Solidification par Na₂SO₄anhydre puis épuisement.

Sang

Méthode de « bourdon et younger » :

• Extraction du sang acidifié et solidifié par le dichlorométhane
• Purification par  tampon pH=7.4
• Deuxième  extraction par NaOH (0.5 N)

Viscères

• Éther acide de la méthode de Stas
• Électrodialyse de Fabre

Analyse qualitative

Identification spécifique

La réaction de parri

Caractéristique du groupement CO-NH-CO des barbituriques en milieu strictement anhydre, cette réaction est réalisée sur le résidu d’extraction.  Cette réaction est fondée sur la formation de complexes métalliques avec les sels de cobalt en milieu alcalin. Il y ‘aura apparition de coloration violette.

Réaction au SO₄Hg: Insolubilisation avec ions des métaux lourds donnant lieu à un Précipité blanc.

Chromatographie sur couche mince

Révélation :

• R. Lemaire (oxyde jaune de mercure)
• KmnO4
• Iodoplatinate
• Tests immunologiques :

 Technique FPIA (fluorescence polarisation immunoassay) en utilisant des anticorps plyclonaux .

Immunochromatographie.

Analyse quantative

Technique par spectrophotométrie d’absorption dans l’ultraviolet

Principe :

Basée sur la mesure de la densité optique à deux longueurs d’onde dans deux solutions de PH différent après extraction par le dichlorométhane à partir des liquides biologiques acidifiés, Mise en solutions aqueuses à pH 10,5 et à pH 13.

Dans la solution à pH 10,5: mesure de l’absorption  de la forme mono-ionisée et avec un maximum à 238-240 nm.

Dans la solution à pH 13, on mesure l’absorption de la forme di-ionisée. qui présente son maximum à 260 nm.

Les variations de densité optique de la solution, à ces trois longueurs d’onde et pour ces deux valeurs du pH, permettent la caractérisation des dérivés barbituriques.

Méthode immunologique:

• Dosage par technique FPIA  par des anticorps monoclonaux.
• Très importante dans le cadre du suivi thérapeutique.

Méthodes chromatographiques :

• CLHP-UV
• CLHP/SM ou CLHP/SM/SM.
• CPG-SM

Le recours à la chromatographie n’est pas une pratique courante pour ce pallier.

Identification, dosage du PHÉNOBARBITAL et THIOPENTAL

Méthodes utilisées 

Phénobarbital : le dosage est généralement réalisé par immunoanalyse FPIA (polarisation de fluorescence). Cette technique robuste permet la quantification sur une plage de concentrations, incluant largement la zone thérapeutique et la zone toxique.

Thiopental, deux types de méthodes chromatographiques peuvent être retenues :

♦ CLHP – UV : à polarité de phase inverse avec une phase mobile acétonitrile-tampon, extraction par déprotéinisation à l’acétonitrile ou liquide-liquide à pH acide.

♦ CPG – SM : extraction en milieu acide.

Interférences analytiques : polarisation de fluorescence : les composés suivants ont provoqué moins de 10 % d’erreur : bilirubine 150 mg/l, hémoglobine 10 g/l, triglycérides 25 g/l, protéines 30 à 100 g/l.

Pièges à éviter : CPG et CPG-SM : en présence de traces d’agents de méthylation dans l’injecteur, le phénobarbital se méthyle facilement en méphobarbital.

 

Médicolégale

Les barbituriques jadis prépondérants ne jouent plus désormais qu’un rôle très marginal en toxicologie médicolégale.

Les méthodes d’identification et de dosage sont les mêmes que pour la recherche dans le cadre d’intoxication ou du suivi thérapeutique seulement la chromatographie joue un rôle plus important et elle est indispensable à la confirmation des résultats d’immunoanalyse.

Traitement des intoxications aux barbituriques

Comme il n’existe aucun antidote spécifique, le traitement de l’intoxication aiguë est purement symptomatique

Cas légers

Décontamination primaire avec lavage gastrique précoce (jusqu’à 1 h suivant l’ingestion) et/ou par administration unique de charbon activé, suffisamment de liquides et surveillance cardio-pulmonaire.

Cas moyens et graves

Traitement symptomatique 

Réanimation respiratoire et cardio-vasculaire.

Assurer une ventilation adéquate (toilette bronchique, intubation, éventuellement ventilation mécanique) et la circulation (combattre le choc). Combattre une hypothermie éventuelle (réchauffement lent!). Corriger d’éventuels troubles des électrolytes et une acidose, bonne hydratation.

Hémoperfusion: en cas de coma du degré IV (pas de réactions aux douleurs, pas de réflexes, dépression respiratoire centrale et/ou troubles de la circulation) ou si l’état clinique s‘aggrave malgré un traitement classique adéquat (points cités). L’hémoperfusion est indiquée aussi en cas de concentrations plasmatiques critiques: phénobarbital >430 μmol/l, barbiturique d’action courte à moyenne >200 μmol/l. On l’envisagera églamenent chez les patients à insuffisance rénale et/ou cirrhose du foie.

Traitement évacuateur

Décontamination primaire: lavage gastrique comme mesure précoce dans la première heure suivant l’intoxication; intubation préalable si le patient est comateux. Garder le liquide de vidange pour analyse éventuelle. Après le lavage, ou comme première mesure dans les cas où le traitement commence plus tard (>1 h après l’intoxication), administrer du charbon activé.

Décontamination secondaire: administration répétitive de charbon activé pendant environ 3 jours.

Cette mesure favorise surtout l’élimination gastro-intestinale des barbituriques à action longue.

Traitement épurateur

L’alcalinisation de l’urine est la méthode de second choix et n’entre en ligne de compte que dans le cas du phénobarbital.