courbe toxicocinétique

La toxicocinétique est une étude descriptive chargée d’enregistrer de manière quantitative le sort d’un toxique dans l’organisme c’est-à-dire son absorption – distribution – métabolisme – et élimination.

C’est une application de la pharmacocinétique pour déterminer la relation entre l’exposition systémique d’un composé chez les animaux de laboratoire et sa toxicité. Elle est principalement utilisée pour établir des relations entre les expositions dans les expériences de toxicologie chez les animaux et les expositions correspondantes chez l’homme. Elle peut également être utilisée dans les évaluations des risques environnementaux afin de déterminer les effets potentiels de la libération de produits chimiques dans l’environnement. Afin de quantifier les effets toxiques, la toxicocinétique peut être combinée avec la toxicodynamique. Toxicocinétique-toxicodynamique (TKTD) qui sont des modèles utilisés en écotoxicologie.

De même, les modèles toxicocinétiques physiologiques sont des modèles pharmacocinétiques physiologiques développés pour décrire et prédire le comportement d’un toxique dans un corps animal, par exemple, quelles parties du corps un produit chimique peut avoir tendance à y pénétrer (graisse, foie, rate, etc.), et si oui ou non le produit chimique est supposé être métabolisé ou excrété et à quel rythme.

Article complet (PDF) : Toxicocinétique

Mécanismes de passage des toxiques à travers les membranes cellulaires

Grâce à la structure membranaire en mosaïque fluide, les toxiques pénètrent dans la cellule à travers cette matrice par les mécanismes suivants :

Diffusion passive

Seuls les toxiques lipophiles sous forme non ionisée traversent la bicouche lipidique, ce mécanisme est influencé par le pH dans la mesure où il intervient comme facteur d’équilibre qui, lorsqu’il est modifié, déplace l’équilibre entre les deux formes : ionisée non ionisée du toxique. La diffusion passive se fait dans le sens du gradient de concentration, elle ne consomme pas d’énergie, et n’implique pas des transporteurs membranaires non saturables. Exemple : Propanolol.

Diffusion facilitée

Elle se fait dans le sens du gradient de concentration, pas de consommation d’énergie, elle implique des transporteurs membranaires, et est donc saturable. Exemple : Vitamine B12.

Transport actif

Se fait contre le gradient de concentration, consomme de l’énergie sous forme d’ATP, implique des transporteurs membranaires, et donc saturable. Exemple : 5 Fluoro-uracile.

Endocytose

Le phénomène est divisé en deux catégories : endocytose en vrac, et endocytose par récepteur interposé. Le toxique est capturé dans une vésicule qui provient d’un repliement de la membrane cytoplasmique, et sera internalisé dans le cytoplasme. Exemple : fragments d’anticorps monoclonaux.

Filtration

Elle se fait dans le sens du gradient de pression à travers des pores. Pas d’énergie consommée, pas de transporteurs membranaires, et donc pas de saturation.  Exemple : Spironolactone.

Phases toxicocinétiques

L’absorption

C’est le processus par lequel le toxique passe de son site d’administration à la circulation générale. Ce processus est influencé par différentes propriétés physicochimiques à savoir : l’hydrosolubilité ou la liposolubilité du toxique, son état d’ionisation, sa masse molaire.

Les voies d’absorption sont essentiellement : la voie digestive, la voie cutanée, la voie pulmonaire, la voie oculaire, la voie intraveineuse, la voie intramusculaire.

La distribution

C’est le processus de répartition du toxique dans l’organisme. Depuis son passage à la circulation générale jusqu’à sa diffusion dans les tissus. Il comprend : le transport sanguin (phase plasmatique) et la diffusion tissulaire (phase tissulaire).

Transport sanguin

Il se fait soit par fixation aux protéines plasmatiques par des liaisons réversibles, exemple les anti-vitamines K (AVK) (anticoagulants oraux) en tant qu’acides faibles sur l’albumine, soit par fixation au niveau des éléments figurés : Exemple : Propanolol.

Diffusion tissulaire

Processus par lequel le toxique se répartit dans l’ensemble des tissus et des organes. Le toxique peut s’affronter à des barrières biologiques à savoir hématoencéphalique et hématoplacentaire.

La redistribution

C’est un processus qui s’active suite à une inversion subite du gradient de concentration qui devient plus importante dans les tissus par rapport au plasma suite à une distribution tissulaire rapide et intense dans certains organes à fort débit sanguin. Il y aura par conséquent une redistribution des toxiques dans le plasma. Exemple : les anesthésiques généraux > SNC > redistribution dans les tissus musculaires et adipeux.

Le stockage

C’est le processus d’accumulation de toxiques dans certains tissus et organes tels que le foie et le rein (Cd) tissu adipeux (DDT) les Os (F).

L’Excrétion

C’est un processus qui englobe in extenso l’élimination d’une partie des déchets métaboliques par excrétion dans les urines ou dans les excréments (sueur, salive).

L’excrétion rénale

Par Filtration glomérulaire : Toutes particules ayant un poids moléculaire inférieur à 65000 daltons passent à travers le filtre glomérulaire. C’est un phénomène passif qui dépend uniquement du gradient de pression de part et d’autre de la paroi glomérulaire, les substances liées aux protéines de transport sont moins filtrées.

Par Sécrétion tubulaire : Les substances du liquide péritubulaire sont activement transportées (via un transporteur) vers le TCP, il s’agit d’un mécanisme actif saturable compétitif exploitable pour retarder l’élimination de certaines substances telles que la pénicilline.

Par réabsorption tubulaire : C’est le passage d’une molécule de la lumière du néphron vers le sang, phénomène passif ou actif, concerne surtout les substances endogènes : Na+, K+, glucose. Ce mécanisme concerne uniquement les fractions non ionisées liposolubles des xénobiotiques, il est exploitable pour l’élimination des substances acides ou basiques par alcalinisation ou acidification des urines.

L’excrétion biliaire

Les grosses molécules et les molécules non hydrosolubles qui ne peuvent pas être excrétées par le rein sont éliminées par cette voie. Certaines molécules sous forme conjuguées rejoignent le cycle entéro-hépatique elles seront excrétées alors de la bile dans le duodénum, elles subissent une hydrolyse pour se retrouver sous forme libre et gagnent par la suite la circulation sanguine via la réabsorption intestinale.  Exemple la digoxine qui a un t1/2 supérieur à 150 heures.

Autres voies d’excrétion

Il existe d’autres voies d’excrétion, parfois considérées comme les seules issues pour se débarrasser du toxique, voici quelques exemples :

Paramètres pharmacocinétiques

Afin de comprendre pleinement la cinétique d’une substance, il est nécessaire d’avoir une connaissance détaillée d’un certain nombre de facteurs tels que les propriétés des excipients, les caractéristiques des membranes biologiques appropriées et la façon dont les substances peuvent les traverser, ou les caractéristiques des réactions enzymatiques qui inactivent le médicament.

Tous ces concepts peuvent être représentés par des formules mathématiques qui ont une représentation graphique correspondante. L’utilisation de ces modèles permet de comprendre les caractéristiques d’une molécule, ainsi que la façon dont un médicament particulier se comportera avec certaines de ses caractéristiques fondamentales telles que sa constante de dissociation acide (pKa), sa biodisponibilité et sa solubilité, sa capacité d’absorption et sa distribution dans l’organisme.

Les résultats du modèle pour un médicament peuvent être utilisés dans l’industrie (par exemple, dans le calcul de la bioéquivalence lors de la conception de médicaments génériques) ou dans l’application clinique des concepts pharmacocinétiques.

Le Tableau 7.1 montre les paramètres pharmacocinétiques les plus utilisés :

Tableau 7.1. Les paramètres pharmacocinétiques les plus utilisés

Caractéristiques La description Exemple de valeur symbole Formule
Dose Quantité de médicaments administrée 500 mg

Paramètre de conception
Intervalle de dosage Temps écoulé entre les administrations de doses de médicaments. 24 heures

Paramètre de conception
Cmax La concentration plasmatique maximale d’un médicament après administration. 60,9 mg / L

Mesure directe
tmax Temps nécessaire pour atteindre C max . 3,9 h

Mesure directe
Cmin Concentration minimale que le médicament atteint avant que la prochaine dose soit administrée. 27,7 mg / L

Mesure directe
Volume de distribution Le volume apparent dans lequel un médicament est distribué (c.-à-d. Le paramètre reliant la concentration de médicament dans le plasma à la quantité de médicament dans le corps). 6.0 L

Concentration Quantité de médicament dans un volume donné de plasma . 83,3 mg / L

Demi-vie d’élimination Le temps requis pour que la concentration du médicament atteigne la moitié de sa valeur initiale. 12 h

Constante de taux d’élimination La vitesse à laquelle un médicament est éliminé du corps. 0,0578 h -1

Taux de perfusion Taux de perfusion requis pour équilibrer l’élimination. 50 mg / h

Zone sous la courbe L’ intégrale de la courbe concentration-temps (après une dose unique ou des administrations répétées). 1 320 mg / L · h

Clairance Le volume de plasma débarrassé du médicament par unité de temps. 0,38 L / h

Biodisponibilité La fraction systémique d’un médicament. 0,8

Fluctuation Fluctuations des concentrations plasmatiques dans intervalle de dosage à l’état stable. 41,8%


 

Bibliographie

  • Krüse; H. Verhaar; W.K. de Raat (17 April 2013). The Practical Applicability of Toxicokinetic Models in the Risk Assessment of Chemicals: Proceedings of the Symposium The Practical Applicability of Toxicokinetic Models in the Risk Assessment of Chemicals held in The Hague, The Netherlands, 17–18 February 2000. Springer Science & Business Media. ISBN 978-94-017-3437-0.
  • Gerhard Vogel; Jochen Maas; Franz Jakob Hock (2006). Drug Discovery and Evaluation: Safety and Pharmacokinetic Assays ; with 125 Tables. Springer Science & Business Media. pp. 599–600. ISBN 978-3-540-25638-0.
  • ORTIZ-R.; Roberto Heredia Ortiz (20 August 2015). Modélisation toxicocinétique du benzo(a)pyrène: L’interprétation des données de surveillance biologique de l’exposition chez les travailleurs. ISBN 978-3-8416-3266-1.
  • Nicolas Clère; Sébastien Faure; Mathieu Guerriaud (11 March 2014). Bases fondamentales en pharmacologie: Sciences du médicament. Elsevier Health Sciences France. ISBN 978-2-294-72449-7.

 

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