Pneumotoxicité

Introduction

La voie pulmonaire, est une des voies de pénétration des toxiques les plus importantes ce qui fait du système respiratoire une des cibles privilégiées.

Anatomie fonctionnelle du système respiratoire

I.1. Les voies de conduction et les voies respiratoires : Du point de vue fonctionnel, le système respiratoire est constitué d’une zone de conduction et d’une zone respiratoire.

• La zone de conduction comprend toutes les voies respiratoires, des conduits relativement rigides qui acheminent l’air à la zone respiratoire. Les organes de la zone de conduction ont aussi pour rôle de purifier, d’humidifier et de réchauffer l’air inspiré. Parvenu dans les poumons, l’air contient beaucoup moins d’agents irritants qu’à son entrée dans le système, et il est comparable à l’air chaud et humide des climats tropicaux.
• La zone respiratoire, le siège des échanges gazeux, est composée exclusivement de structures microscopiques, soit les bronchioles respiratoires, les conduits alvéolaires et les alvéoles.

Nez Le nez, seule partie du système respiratoire visible extérieurement. Le nez fournit un passage pour les gaz respiratoires, humidifie et réchauffe l’air inspiré, filtre l’air inspiré et le débarrasse des corps étrangers, sert de caisse de résonnance à la voix et abrite les récepteurs olfactifs. Les structures externes du nez abritent les cavités nasales, où l’air pénètre par les narines. Les cavités nasales sont séparées par le septum nasal, composé à l’avant par le cartilage hyalin et à l’arrière par le vomer et par la lame perpendiculaire de l’ethmoïde. L’arrière des cavités nasales communique avec le naso-pharynx par les choanes. Le toit des cavités nasales est formé par les os ethmoïde et sphénoïde, tandis que leur plancher, est constitué par le palais. La partie des cavités nasales située au dessus des narines, le vestibule nasal, est tapissée de peau avec glandes sébacées et sudoripares ainsi que de nombreux follicules pileux. Les poils, ou vibrisses, filtrent les grosses particules en suspension dans l’air inspiré. Le reste des cavités nasales est recouvert par la muqueuse nasale, qui présente deux aspects selon la situation. La région olfactive de la muqueuse du nez recouvre la région supérieure des cavités nasales et contient les récepteurs olfactifs. Le reste de la muqueuse nasale, la muqueuse respiratoire est formée d’un épithélium pseudostratifié prismatique cilié qui comprend des cellules calciformes éparses ; elle repose sur une lamina propria riche en glandes muqueuses et séreuses. Chaque jour, ces glandes sécrètent environ 1L d’un mucus collant contenant du lysozyme et antiprotéases. Ces enzymes antibactériennes détruisent chimiquement les bactéries que le mucus a emprisonnées, en même temps que la poussière et les débris. Les cellules épithéliales de la muqueuse respiratoire sécrètent également des défensines, antibiotiques naturels qui permettent de détruire les microbes envahissants. Les cellules ciliées de la muqueuse respiratoire créent un léger courant qui, à une vitesse pouvant aller jusqu’à une dizaine de mm par minute, achemine le mucus contaminé vers la gorge, où il est avalé et digéré par les sucs gastriques. Cet important mécanisme passe habituellement inaperçu. Lorsqu’il fait froid cependant, l’action des cils ralentit ; le mucus s’accumule dans les cavités nasales et il dégoutte des narines. L’air inspiré tourbillonne dans les anfractuosités des cavités nasales, tandis que les particules non gazeuses, plus lourde, sont déviées vers les surfaces recouvertes de mucus qui les captent. De la sorte, peu de particules dépassant 4 µm pénètrent plus loin que les cavités nasales. La muqueuse nasale contient de nombreuse terminaisons nerveuses, qui au contact de particules irritantes, provoquent le réflexe d’éternuement. Pharynx Forme un entonnoir, relie les cavités nasales et la bouche au larynx et à l’œsophage. Il est donc emprunté par l’air et les aliments. Le pharynx s’étale sur une longueur d’environ 13 cm. Comprend  3 parties : oropharynx, nasopharynx et laryngopharynx. Larynx Il renferme les cordes vocales. Il fournit un passage à l’air, et il sert de mécanisme d’aiguillage pour diriger l’air et les aliments dans les conduits appropriés. L’épiglotte empêche les aliments et les liquides d’entrer dans les conduits aériens au cours de la déglutition. Trachée La trachée s’étend du larynx aux broches principales. Elle est renforcée et maintenue ouverte par des cartilages en forme d’anneaux, et sa muqueuse est ciliée.

Arbre bronchique : Les bronches principales droite et gauche, ou bronches souches, sont formées par la division de la trachée à la hauteur environ de la vertèbre T5. Chacune chemine obliquement dans le médiastin avant de s’enfoncer dans le hile d’un poumon. La bronche principale droite est plus large, plus courte et plus verticale que la gauche, et c’est généralement en elle que se logent les corps étrangers inspirés. Quand l’air atteint les bronches il est réchauffé, débarrassé de la plupart des impuretés et saturé de vapeur d’eau. Une fois entrée dans les poumons, les bronches principales se subdivisent en bronches lobaires, ou secondaires, trois à droite et deux à gauche, une pour chaque lobe pulmonaire. Les bronches lobaires donnent naissance aux bronches segmentaires, ou tertiaires, qui émettent des bronches de plus en plus petites. Les conduits aériens de moins de 1mm de diamètre, appelés bronchioles, pénètrent dans les lobules pulmonaires. Les bronchioles se subdivisent en bronchioles terminales, qui mesurent moins de 0,5mm de diamètre. Il y a en tout 23 ordres de conduits aériens dans les poumons et l’on désigne l’ensemble par le terme arbre bronchique, ou respiratoire. La composition histologique des parois des bronches principales est analogues à celle de la trachée mais, au fil des ramifications, on observe un certain nombre de changements structuraux :

1. Les anneaux cartilagineux sont remplacés par des plaques irrégulière pour disparaitre en fin de parcours n subsiste alors les fibres élastiques.
2. L’épithélium amincit passant de prismatique pseudostratifé à prismatique, cuboïde dans les bronchioles terminales. Il n’y a ni cils ni cellules muqueuses.
3. Accroissement de la proportion de muscle lisse.

Structures de la zone respiratoire La zone respiratoire commence à l’endroit où les bronchioles terminales se jettent dans les bronchioles respiratoires à l’intérieur des poumons. Ces bronchioles, les plus fines de toutes les ramifications bronchiques, donnent naissance aux alvéoles pulmonaires. Les bronchioles respiratoires se prolongent par les conduits alvéolaires, des conduits sinueux dont les parois sont constituées d’anneaux diffus de cellules musculaires lisses, de fibres élastiques et collagènes ainsi que d’alvéole faisant saillie. Les conduits alvéolaires mènent ensuite à des grappes d’alvéoles terminales appelées saccules alvéolaires. Les quelques 300 millions d’alvéoles constituent la majeure partie du volume des poumons et offrent une aire extrêmement étendue aux échanges gazeux. Membrane alvéolo-capillaire : les parois alvéolaires sont principalement composées d’une couche unique de cellules squameuses appelées épithéliocytes respiratoires, ou pneumocytes de type I, apposée sur une fine lame basale. Ces parois sont si minces qu’un mouchoir de papier semble épais à côté d’elles. Une trame dense de capillaire pulmonaires recouvre les alvéoles, tandis que quelques fibres élastiques, sécrétée par des fibroblastes, entourent leurs ouvertures. Les parois des alvéoles et des capillaires ainsi que leurs lames basales fusionnées forment la membrane la membrane alvéolo-capillaire (barrière air-sang). Les échanges gazeux se produisent par diffusion simple à travers la membrane alvéolo-capillaire, l’oxygène passant des alvéoles au sang et la gaz carbonique du sang aux alvéoles.

De grands épithéliocytes, ou pneumocytes de type II, de forme cubique, sont disséminés entre les épithéliocytes respiratoires. Les pneumocytes de type II sécrètent un surfactant liquide qui tapisse la surface interne de l’alvéole exposée à l’air alvéolaire et qui contribue à l’éfficacité des échanges gazeux. Les alvéoles pulmonaires possèdent 3 autres particularités importantes :

1. Elles sont entourées de fibres élastiques fines du même type que celles qui recouvrent l’ensemble de l’arbre respiratoire.
2. Des pores relient les alvéoles adjacentes entre elles. Ces pores du septum inter-alvéolaire, ou pores alvéolaire, permettent de régulariser la pression de l’air dans les poumons et fournissent des voies de rechange aux alvéoles dont les bronches se sont affaissées en raison d’une pathologie.
3. Les macrophagocytes alvéolaires en provenance des capillaires circulent librement à la surface interne alvéoles. Communément appelées cellules à poussière ces macrophagocytes libres possèdent une efficacité remarquable. En effet, les surfaces alvéolaires sont le plus souvent stériles en dépit du très grand nombre de microorganisme infectieux transportés dans les alvéoles.
4. Poumons et plèvres :

Anatomie macroscopique des poumons : Les deux poumons occupent la partie de la cavité thoracique laissée libre par la médiastin, l’espace abritant le cœur, les gros vaisseaux sanguins, les bronches, l’œsophage et d’autres organes. Chaque poumon est suspendu dans sa cavité pleurale et est rattaché au médiastin par les liens vasculaires et bronchiques formant la racine du poumon. Les faces antérieure, latérale et postérieure des poumons sont en contact étroit avec les côtes et déterminent un plan courbé appelé face costale du poumon. L’extrémité supérieure du poumon, en pointe appelée apex du poumon, la face inférieure concave, base du poumon. La face interne de chaque poumon  porte une dépression appelée le hile du poumon. Le poumon gauche est plus petit, en largeur, que le droit (mais ce dernier est un peu plus court), et sa face interne est creusée d’une concavité appelée incisure cardiaque du poumon gauche, qui épouse la forme du cœur. Le poumon gauche est divisé en deux lobes, tandis que le poumon droit est divisé en trois lobes. Les lobes pulmonaires se subdivisent à leur tour en segments pulmonaires possédant chacun leur artère, leur veine et leur bronche segmentaire. La plus petite subdivision du poumon observable à l’œil nu est le lobule. Les lobules apparaissent à la surface du poumon sous forme d’hexagones. Chaque lobule est approvisionné par une bronchiole de gros calibre et ses ramifications. Chez la plupart des citadins et chez les fumeurs, le tissu conjonctif qui sépare les lobules est noirci par le carbone. La partie des poumons qui n’est pas occupée par les alvéoles est constituée par le stroma, un tissu conjonctif élastique. Les poumons sont par conséquent des organes mous, spongieux et élastiques dont la masse dépasse à peine 1kg. Vascularisation et innervation des poumons : Le sang est apporté aux poumons par les deux types de circulation : la circulation pulmonaire et la circulation bronchique, qui diffèrent par leur taille, leur origine et leur fonction. Le sang veineux est transporté par les artères pulmonaires, situées devant les bronches principales et cheminent parallèlement à celle-ci. Une fois à l’intérieur des poumons, les artères pulmonaires se ramifient abondamment avant de donner naissance aux réseaux capillaires pulmonaires entourant les alvéoles. Le sang fraichement oxygéné est transporté de la zone respiratoire des poumons au cœur par les veines pulmonaires. Le volume important et la faible pression du sang veineux dans les artères pulmonaires contrastent avec le faible volume et la pression élevée du sang dans les artères bronchiques. Les artères bronchiques, sortent de l’aorte et entrent dans les poumons au niveau du hile. Elles cheminent parallèlement aux ramifications bronchiques à l’intérieur du poumon, irriguant tous les tissus pulmonaires à l’exception des alvéoles, lesquelles sont irriguées par la circulation pulmonaire. Les poumons sont innervés par les neurofibres motrices parasympathiques et par de rare neurofibres motrices sympathiques ainsi que par des neurofibres viscérosensitives. Ces neurofibres entrent dans chaque poumon par le plexus pulmonaire à la racine du poumon et chminent le long des conduits bronchiques et des vaisseaux sanguins à l’intérieur des poumons. Les neurofibres parasympathiques provoquent la constriction des conduits aériens, tandis que les neurofinres sympathiques les dilatent. Plèvre La plèvre est une fine séreuse composée de deux feuillets ; chacun de ces feuillets recouvre un poumon et délimite une étroite cavité appelée cavité pleurale. La plèvre tapisse la paroi thoracique et la face supérieure du diaphragme. Elle se poursuit latéralement entre le poumon et le cœur et enveloppe la racine du poumon. De là, la plèvre pariétale adhère à la surface externe du poumon et forme la plèvre viscérale, qui s’enfonce dans les scissures. Les feuillets de la plèvre produisent de liquide pleural, une sécrétion séreuse lubrifiante qui remplit l’étroite cavité pleurale et qui réduit la friction des poumons contre la paroi thoracique pendant la respiration. Les feuillets de la plèvre peuvent glisser l’un contre l’autre, mais la tension superficielle du liquide pleural qu’ils enferment résiste fortement à leur séparation. Par conséquent, chaque poumon adhère fermement à la paroi thoracique, et il se dilate et se rétracte suivant les variations du volume de la cavité thoracique, lequel augmente durant l’inspiration et diminue durant l’expiration.

Mécanisme de la respiration

La respiration, ou ventilation pulmonaire, comprend deux phases : l’inspiration, la période pendant laquelle l’air entre dans les poumons, et l’expiration, la période pendant laquelle les gaz sortent des poumons. La présente section porte sur les facteurs mécaniques qui facilitent l’écoulement des gaz.

1. Pression de la cavité thoracique :

Pression intra-alvéolaire : la pression intra-alvéolaire, ou intrapulmonaire, la pression qui règne à l’intérieur des alvéoles, monte et descend suivant les deux phases de la respiration, mais elle deviendra toujours égale à la pression atmosphérique. Pression intrapleurale : C’est la pression qui règne à l’intérieur de la cavité pleurale, fluctue aussi selon les phases de la respiration. Toutefois, elle est toujours inférieure d’environ 4 mm Hg à la pression intra-alvéolaire. Deux forces tendent à éloigner les poumons (plèvre viscérale) de la paroi-thoracique (plèvre pariétale), et donc à affaisser les poumons : - la tendance naturelle des poumons à se rétracter : étant donné la grande élasticité que leur confèrent les fibres élastiques, les poumons ont toujours tendance à prendre les plus petites dimensions possibles. - la tension superficielle de la pellicule de liquide dans les alvéoles : cette tension fait prendre aux alvéoles les plus petites dimensions possibles. Cependant, à ces forces s’oppose : - la capacité d’expansion de la paroi thoracique : la capacité naturelle d’expansion de la cage thoracique tend à pousser le thorax vers l’extérieur, ce qui entraîne une augmentation du volume des poumons. Chez une personne en bonne santé aucune des ces forces ne l’emporte, en raison de la tension superficielle créée par la mince couche de liquide pleural.

1. Ventilation pulmonaire : inspiration et expiration

La ventilation pulmonaire, ou respiration, est un processus entièrement mécanique qui repose sur des variations de volume se produisant dans la cavité thoracique. Les variations de volume engendrent des variations de pression, les variations de pression provoquent l’écoulement des gaz, et les gaz s’écoulent de manière à égaliser la pression. La relation entre la pression et le volume des gaz est exprimée par la loi de Boyle-Mariotte, aussi appelée loi des gaz parfaits, qui veut que, à température constante, la pression d’un gaz soit inversement proportionnelle à son volume. Donc : P₁V₁ =P₂V₂

Inspiration :

1. Action du diaphragme : en se contractant, le diaphragme, convexe, s’abaisse et s’aplatit. De ce fait, la hauteur de la cavité thoracique augmente.
2. Action des muscles intercostaux : la contraction des muscles intercostaux externes élève la cage thoracique et pousse le sternum vers l’avant. Comme les côtes sont incurvées vers l’avant et vers le bas, les dimensions les plus grandes de la cage thoracique sont normalement celles qui sont dirigées dans un plan oblique descendant. Mais lorsque les côtes s’élèvent et se rapprochent, elles font aussi saillie vers l’extérieur, ce qui augmente le diamètre du thorax tant en largeur qu’en profondeur.

Même si les dimensions du thorax n’augmentent que de quelques millimètres dans chaque plan, cela suffit à accroitre le volume de la cavité thoracique d’environ 500 ml, soit le volume d’air qui entre dans les poumons au cours d’une inspiration calme normale, Dans les changements de volumes associés à l’inspiration calme normale, l’action du diaphragme a beaucoup plus d’influence que celle des muscles intercostaux.  Expiration : L’expiration, ou exhalation, calme chez l’individu sain est un processus passif qui repose plus sur l’élasticité naturelle des poumons que sur la contraction  musculaire. A mesure que les muscle inspiratoires se relâchent et retrouvent leur longueur initiale, la cage thoracique s’abaisse et les poumons se rétractent. Par conséquent, le volume thoracique et le volume intrapulmonaire diminuent.les alvéoles sont comprimés, et la pression intra-alvéolaire dépasse d’environ 1 mm Hg la pression atmosphérique, ce qui force le gaz à s’écouler hors des poumons.

1. Facteurs physique influant sur la ventilation pulmonaire

Résistance des conduits aériens : La principale source de résistance non élastique à l’écoulement gazeux est la friction, ou frottement, entre l’air et la surface des conduits aériens. L’équation suivante exprime la relation entre l’écoulement gazeux  (E), la pression (P) et la résistance (R) :

Le volume de gaz circulant dans les alvéoles est directement proportionnel à , la différence de pression entre l’atmosphère extérieure et la pression intra-alvéolaire. Normalement, de très faible différence de pression suffisent à modifier considérablement le volume de l’écoulement gazeux. Le gradient de pression moyen pendant la respiration calme est de 2 mm Hg ou moins, et pourtant il fait entrer et sortir 500 ml d’air à chaque respiration. L’équation indique aussi que l’écoulement gazeux est inversement proportionnel à la résistance ; autrement dit, l’écoulement des gaz diminue à mesure qu’augmente la résistance. La résistance dépend principalement du diamètre des conduits. En règle générale, la résistance des conduits aériens est insignifiante pour deux raisons : - le diamètre des conduits aériens, toutes proportions gardées, énorme dans la partie initiale de la zone de conduction ; - l’écoulement des gaz s’arrête dans les bronchioles terminales (avant que la faiblesse du diamètre commence à poser problème) et cède le pas à la diffusion. Par conséquent, la plus grande résistance à l’écoulement gazeux se rencontre dans les bronches de dimensions moyennes. Compliance pulmonaire : L’élasticité des poumons sains est extraordinaire. L’aptitude des poumons à se dilater, leur extensibilité, est appelée compliance pulmonaire. Plus précisément, la compliance pulmonaire mesure la variation du volume pulmonaire en fonction de la variation de la pression transpulmonaire : Plus l’expansion pulmonaire est grande à la suite d’une augmentation de la pression transpulmonaire, plus la compliance est élevée. La compliance pulmonaire dépend  non seulement de l’élasticité du tissu pulmonaire proprement dit et de celle de la cage thoracique, mais également de la tension superficielle dans les alvéoles. Etant donné que l’élasticité des poumons est généralement élevée et que la tension superficielle dans les alvéoles est basse grâce au surfactant. La compliance est réduite par tout facteur qui : - diminue l’élasticité naturelle des poumons. Ex : fibrose - obstrue les bronches ou les bronchioles. Ex : mucus épais - réduit la production de surfactant - diminue la flexibilité de la cage thoracique ou sa capacité d’expansion. Plus la compliance pulmonaire est faible, plus il faut dépenser d’énergie pour respirer. Volumes respiratoires et épreuves fonctionnelles Volumes respiratoires : Les volumes respiratoires, ou pulmonaires, sont le volume courant, le volume de réserve inspiratoire, le volume de réserve expiratoire et le volume résiduel. En indique les valeurs normales pour un homme de 20 ans en bonne santé pesant environ 70 kg. Normalement, à peu prés 500 ml d’air entrent dans les poumons et en sortent à chaque respiration. Ce volume respiratoire est appelé volume courant (VC). La quantité d’air qui peut être inspirée en plus avec un effort (de 2000 à 3200 ml) constitue le volume de réserve inspiratoire (VRI). Le volume de réserve expiratoire (VRE) est la quantité d’air (normalement 1000 à 1200 ml) qui peut être évacuée des poumons après une expiration courante. Même après l’expiration la plus vigoureuse, il reste encore quelque 1200 ml d’air dans les poumons, une quantité appelée volume résiduel (VR). Le VR contribue à maintenir les alvéoles libres (ouvertes) et à prévenir l’affaissement des poumons. Les capacités respiratoires : La capacité inspiratoire (CI) : quantité totale d’air qui peut être inspirée après une expiration courante ; par conséquent elle équivaut à la somme du volume courant et du volume de réserve inspiratoire. La capacité résiduelle fonctionnelle (CRF) : est la somme du volume résiduel et du volume de réserve expiratoire, et elle représente la quantité d’air qui demeure dans les poumons après une expiration courante. La capacité vitale (CV) est la quantité totale d’air échangeable. Elle corresponde  à la somme du volume courant, du volume de réserve inspiratoire et du volume de réserve expiratoire. La capacité pulmonaire totale (CPT) : somme de tous les volumes pulmonaires. Les espaces mort anatomiques : partie de l’air inspiré qui remplit les conduits de la zone de conduction et ne participe pas aux échanges gazeux des alvéoles. Epreuves fonctionnelles respiratoires : Comme une pneumopathie se traduit souvent par une altération des divers volumes et capacités pulmonaires, on procède souvent à leur évaluation. Un spirographe est un instrument simple composé d’un embout buccal relié à une cloche vide renversée sur de l’eau. La respiration du sujet déplace la cloche, et les résultats sont enregistrés sur un cylindre rotatif. L’évaluation de la vitesse de mouvements gazeux, la ventilation-minute est la quantité totale de gaz (exprimée en litres) inspirés et expirés en une minute, au cours de mouvements respiratoires d’amplitude normale. On obtient ce volume en multipliant le volume courant par le nombre de respiration par minute. Lors d’une respiration calme normale 6 l/min , elle peut atteindre 200 l/ min lors d’un exercice intense à cause de l’augmentation de la fréquence et de l’amplitude respiratoire. L’épreuve appelée de gaz, expulsée lorsqu’une personne fait une inspiration forcée (maximale) suivie d’une expiration forcée aussi complète et rapide que possible ; le volume total expiré correspond à la capacité vitale (CV) du sujet. L’épreuve appelée volume expiratoire maximal-seconde (VEMS) détermine la quantité d’air expulsée au cours d’intervalles précis de la capacité vitale forcée.

Régulation de la respiration

1. Mécanismes nerveux et établissement du rythme respiratoire

Centre respiratoire du bulbe rachidien : Des amas de neurones situés dans les deux régions de la formation réticulaire du bulbe rachidien semblent jouer un rôle essentiel dans la respiration :

1. Le groupe respiratoire dorsal (GRD) un amas de neurones situés sur la portion dorsale, à la racine du nerf crânien IX
2. Le groupe respiratoire ventral (GRV), un réseau de neurones situés sur la portion ventrale du tronc cérébral et qui s’étend de la moelle épinière jusqu’à la jonction du bulbe rachidien et du pont.

Le GRD semble être le centre de la régulation du rythme respiratoire. Les influx émis par ces neurones parcourent les nerfs phréniques et les nerfs intercostaux, qui stimulent respectivement le diaphragme et les muscles intercostaux externes. Le thorax se dilate et l’air s’engouffre dans les poumons. Ensuite, le GRD devient inactif. Le relâchement des muscles inspiratoires a pour conséquences une diminution du volume de la cage thoracique;  la compression dos poumons et  l'augmentation de la pression intra-alvéolaire fait sortir l'air des poumons: c'est l'expiration. Cette activité cyclique des neurones inspiratoires est incessante et produit  de 12 à 15 respiration par minute. Les phases d'inspiration durent environ 2 secondes, et les phases d’expiration environ 3 secondes. Cette fréquence respiratoire normale est appelée eupnée.  Dans les hypoxies graves  les neurones du GRD provoquent des halètements. L’inhibition complète des neurones inspiratoires. Centre respiratoires du pont : Bien que le centre inspiratoire du bulbe rachidien engendre le rythme respiratoire fondamental, les centres du pont influent sur l’activité des neurones du bulbe rachidien. Par exemple, les centres du pont semblent adoucir les transitions de l'inspiration à l'expiration, et vice versa; en présence de lésions du centre pneumatoxique, les inspirations deviennent très longues. Le centre pneumatoxique, situé dans la partie supérieure du pont, semble essentiellement inhiber les centres respiratoires du bulbe rachidien. Le second centre présumé du pont est le centre apneustique. Longtemps perçu comme l’instigateur de l’inspiration (il stimulerait constamment le GRD sauf en cas d’inhibition), le centre apneustique est, au mieux, un concept fonctionnel utile.

Pneumotoxicité

Définition : ensemble des altérations fonctionnelles et structurales du système respiratoire, induites directement ou indirectement par les xénobiotiques ou leurs métabolites, quelle que soit la voie de pénétration.

Mécanismes de toxicité respiratoire

1. Toxiques inhalés :

Le système respiratoire est une grande porte d’entrée pour les différents toxiques, qui vont soit exercer leur toxicité in-situ soit être absorbé. L’absorption facile  reliée  à l’importance de la surface alvéolaire, au débit sanguin élevé et à la proximité du sang et de l’air alvéolaire. Les différents types de toxique selon leur état physique sont : Les gaz et les vapeurs : Leur site de déposition définie la toxicité qui peuvent engendrer. La profondeur de la pénétration est inversement proportionnelle à l’hydrosolubilité.

• Des gaz très soluble comme le dioxyde de soufre(SO₂) ne pénètre pas plu s loin que le nez, à moins qu’il soit concentré.
• Des gaz à solubilité faible comme l’ozone (O₃) et le dioxyde d’azote (NO₂) pénètrent profondément dans les poumons atteignant les plus petits conduits aériens et les alvéoles, où ils exercent leurs effets toxiques.
• Des gaz insolubles, tel que le monoxyde de carbone (CO) le sulfure d’hydrogène (H₂S), les vapeurs de solvants apolaires pénètrent profondément et traversent la barrière air-sang et rejoignent la circulation systémique.

Les aérosols et les particules en suspension : Le facteur déterminant la pénétration et la disposition des particules est la taille des particules.

• Les particules dont le diamètre moyen est supérieur à 5µm sont en général sont piégées au niveau des voies aériennes supérieures par impact
• Les particules plus petites avec un diamètre de 1à 5 µm se retrouvent des les conduits aériens plus profonds ou ils sédimentent
• Les particules de diamètre inférieur à 1µm arrivent au  niveau des alvéoles, se dissolvent, ces petites molécules peuvent être éliminées dans l’air expiré.

Elimination des particules : La clearance des particules déposées est un moyen important de défense du système respiratoire. Une élimination rapide réduit le temps de présence, un temps nécessaire au toxique pour causer des dommages. Une élimination du système respiratoire n’est pas forcément synonyme d’élimination de l’organisme.

• Clearance nasale : la clearance des particules déposées au niveau du naso-pharynx dépend de leur site de déposition et de leur solubilité dans le mucus. Les particules déposées dans la portion antérieure du nez sont éliminés par une expiration ou éternuement. Les autres régions du nez sont abondamment tapissées d’un épithélium muco-cilié qui déplace les vers la glotte, où elles seront dégluties.
• Clearance trachéo-bronchiale : la couche de mucus qui couvre l’arbre bronchique est déplacée vers le haut par le mouvement des cils. Ceci sert d’ascenseur pour les particules déposées et des particules emprisonnées dans les macrophages vers l’oropharynx où elles seront dégluties. Chez une personne en bonne santé la clearance prend ente 24 à 48 heures.
• Clearance pulmonaire : différentes voies par lesquelles les particules sont éliminées :

- par l’ascenseur muco-ciliaire - par l’ascenseur muco-ciliaire après phagocytose par les macrophages. - par le système lymphatique après phagocytose par les macrophages alvéolaires. - par dissolution à partir de la surface des particules et élimination par le sang. - les petites particules peuvent pénétrer la membrane épithéliale. - les particules insolubles, surtout les  fines et longues fibres peuvent rester séquestrée dans les poumons un période assez longue.

1. Toxiques par voie systémique : un nombre de pneumotoxiques passe par d’autres voies mais exerce sont effet sur le poumon
2. Pathologies respiratoires toxiques aiguë :
3. Irritation :

Parmi les atteintes les plus fréquentes et communes, elle est causée par un nombre varié d’agents : Des acides : HCL, HNO₃, SO2, H₂SO_{4 …} (provoquent coagulation des protéines tissulaires). Des bases : NaOH, KOH, NH₃, NH₄OH … (provoquent saponification des lipides) Des oxydants : Cl₂ Solvants Substances électrophiles : formaldéhyde, glutaraldéhyde, acroléine)

Symptomatologie

Les premiers signes d’irritation apparaissent quelques secondes à quelques heures après le début de l’exposition. - irritation des voies aériennes supérieures : provoque rhinorrhée, sensation de brûlure pharyngée, avec un risque d’œdème laryngé. - irritation bronchiques : toux rauque, douloureuse, risque de bronchospasme sévère. - irritation oculaire : brûlure, larmoiement - irritation digestive : douleurs épigastriques

2. Suffocation :

L’irritation simultanée des premières voies supérieures et profondes entraine deux actions reflexes antagonistes : l’une qui tend à freiner la respiration l’autre à l’accélérer : Avant la glotte :

• irritation de la muqueuse nasale et l’arrière gorge déclenche un reflexe d’arrêt respiratoire (apnée) avec un ralentissement cardiaque et vasoconstriction générale. Le besoin en O₂de cellules se faisant sentir il s’en suit une inspiration profonde.

Après la glotte :

• Après l’inspiration, l’arrivée massive du toxique et l’O₂ dans les poumons et les bronches il y a  irritation du parenchyme alvéolaire, provoquant une expiration brusque et polypnée (rythme respiratoire désordonnée, anarchique, spasmodique et convulsif).

On parle de suffocation : apnée suivie de polypnée. Celle-ci peut être suivie en absence de traitement d’un OAP.

3. L’œdème pulmonaire aigu :

Il s’agit d’envahissement liquidien des alvéoles suite à la lésion de la barrière alvéolo-capillaire. En effet la lésion de la barrière provoque une augmentation de la perméabilité, avec accumulation  de fluide plasmatique dans les espaces interstitiels, puis dans les espaces alvéolaires. Conséquences :

• radiologiquement, l’œdème accumulé est responsable d’opacités bilatérales et diffuses
• du fait de la présence de liquide dans les espaces aériens, l’hématose est perturbée. Il en résulte une hypoxémie sévère ;
• accumulation d’œdème dans les espaces aériens, associée à une réaction inflammatoire du poumon (afflux alvéolaire de polynucléaires neutrophiles, normalement quasi absents), aboutissant rapidement à l’accumulation interstitielle, et même alvéolaire, de matériel fibrotique (collagène notamment), conduisant à une réduction importante des alvéoles disponibles pour l’hématose, Il ne reste donc qu’une petite fraction de poumon fonctionnel.
• Syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA)

Cliniques  Apparition des symptômes tardive (48h) et brutale : dyspnée, toux  incessante plus ou moins productive selon l’importance de l’œdème, râles crépitant inspiratoires, hypoxémie donnant une cyanose. Evolution :

• le plus souvent vers la régression, avec résorption en 24 à 72 heures, la guérison sans séquelles en quelques jours à quelques semaines.
• Les complications possibles, surinfection bactérienne, surtout si la brûlure chimique est étendue
• Les séquelles possibles sont l’asthme et les bronchiolites oblitérantes
• La mort dans certains cas si l’OAP est massif, ou secondaire aux infections

Remarque : un autre mécanisme est possible :  Œdèmes pulmonaires médicamenteux (non cardiogéniques) : Ce sont des œdèmes pulmonaires à pression capillaire normale, liés aux bêta-2-mimétiques (salbutamol) utilisés comme tocolytiques à fortes doses, à l’aspirine prise à fortes doses et de façon chronique chez le sujet âgé, aux thiazidiques, à la nitrofurantoïne, aux produits de contraste iodés, à l’interleukine-2, à l’amiodarone. Dyspnée, voire détresse respiratoire, opacités alvéolaires bilatérales (associées parfois à des pleurésies) sont caractéristiques par la rapidité de leur apparition et de leur  disparition à l’arrêt du traitement.

4. Fièvres d’inhalation :

Syndromes fébriles transitoires. Intoxications aiguës provoquées par l’inhalation récente de fumées et de poussières métalliques, se produit plus souvent chez des ouvriers de l’industrie des métaux (soudeurs et fondeurs)  Les plus fréquemment cités : zinc, cuivre, magnésium et fer, mais aussi : aluminium, antimoine, argent, arsenic, béryllium, cadnium, cobalt, chrome, étain, manganèse, nickel, plomb, sélénium et vanadium. Syndrome connu sou le nom de la fièvre des métaux, ou par inhalation de produits de dégradation thermique (chauffage au dessus de 300°)  des polymères fluorés (polytétrafluoroéthylène ou PTEF =Téflon, Halon, Fluon…) syndrome connu sous le nom de fièvre des polymères ou fièvre du Téflon. Mécanisme : Il y a activation des macrophages, donc libération de cytokines pyrogènes : TNF, IL-6 et IL-8. Clinique :

• Les symptômes débutent 4 à 8 heures parés le début d’exposition, en début de semaine « fièvre du lundi »
• Syndrome pseudo-grippal : goût métallique, céphalées, asthénie, myalgies, hyperthermie (39 – 40°), hypersudation.
• Auscultation pulmonaire normale, ainsi que le reste de l’examen clinique
• NFS : hyperleucocytose à PN (9 à 12 heures après exposition).
• Signes négatifs : radio thoracique normale, recherche de précipitines sériques négative, exam bactériologique et virologiques négatifs.

Evolution : Rémission spontanée sans séquelles en 24 à 48 heures.

5. La réactivité des voies aériennes

De larges portions des voies aériennes sont entourées par des muscles lisses, qui, maintiennent le diamètre des voies durant l’expansion et la contraction. Le tonus des muscles lisses est assuré par le système nerveux autonome. La bronchoconstriction peut être causée par des irritants comme la fumée de cigarettes et des polluants atmosphériques, et bien sûre par les cholinergiques. Les cholinergiques agissent sur des récepteurs membranaires et induisent l’augmentation de GMPc qui facilite la contraction du muscle lisse. L’action du GMPc peut être antagonisée par l’AMPc, qui, a une activité bronchodilatatrice augmentée par les beta-adrénergiques. D’autres médiateurs sont l’histamine, prostaglandines, leucotriènes …

6. Actions sur les centres de la respiration :

Les centres respiratoire au niveau du tronc cérébral peuvent subir une action déprimante par certains xénobiotiques, notamment les morphiniques.

1. Pathologies respiratoires toxiques chronique:
2. La fibrose :

La pneumoconiose est un ensemble de maladies pulmonaires définies par des altérations causées par l’inhalation et la fixation dans le poumon de particules solides, une grande partie de ces maladies provoque une fibrose du poumon mais d’autres non. Les pneumoconioses résultent d’un déséquilibre entre la déposition des particules dans le poumon profond et leur épuration. La taille et la forme des particules conditionnent leur site de déposition dans l’appareil respiratoire. Schématiquement seules les particules dont le diamètre aérodynamique est inférieur à 5 µm sont susceptibles d’atteindre les alvéoles pulmonaires. Le risque d’apparition d’une pneumoconiose dépend de la quantité de particules inhalées, elle-même liée à la concentration de poussières au poste de travail et à la durée d’exposition. L’hyperventilation induite par un travail physiquement dur majore ce risque. Dans les conditions normales, les processus d’épuration pulmonaire sont suffisants pour débarrasser le tissu pulmonaire des particules qui y pénètrent. Ce n’est plus le cas lorsque l’empoussiérage est massif et prolongé, surtout si les capacités d’épuration sont altérées par des affections acquises antérieurement (bronchopneumopathies chroniques obstructives post-tabagiques, séquelles de tuberculose, etc). Il existe, par ailleurs, des facteurs constitutionnels, encore mal connus, indépendants de tout contexte pathologique, qui prédisposent certains individus au développement des pneumoconioses. En fonction de leur nature, les particules accumulées peuvent induire différents types de réaction tissulaire :

• certaines particules, dites inertes, sont dénuées d’effets toxiques sur les macrophages alvéolaires. La réaction tissulaire se limite à une prolifération des macrophages, sans remaniement du tissu conjonctif. Des expositions prolongées à ces particules, en particulier métalliques, déterminent des pneumoconioses dites de surcharge. Sans conséquence notable pour la fonction respiratoire, elles ont une traduction essentiellement radiologique. Une régression des images est possible après arrêt de l’exposition au risque ;

• certaines particules altèrent la vitalité cellulaire et provoquent la sécrétion ou la libération de médiateurs chimiques inducteurs de lésions de fibrose. Elles déterminent des pneumoconioses dites sclérogènes, irréversibles, comme la silicose et l’asbestose.

Certains métaux, béryllium, cobalt, carbures métalliques frittés (carbure de tungstène) sont parfois responsables de réactions inflammatoires susceptibles d’évoluer vers une fibrose pulmonaire diffuse, dont le mécanisme est vraisemblablement immunoallergique. Dans ce cas particulier la susceptibilité individuelle des sujets paraît jouer un rôle plus important que la quantité de poussières retenues ;

• les empoussiérages mixtes, associant plusieurs types de particules de nocivité variable, sont fréquents sur les lieux de travail. Ils sont responsables de pneumoconioses dites mixtes ou complexes, comme la pneumoconiose du mineur de charbon ou la pneumoconiose des prothésistes dentaires.

2. Emphysème :

L’emphysème est communément défini comme « d’un élargissement anormal des voies aériennes distales (en aval des bronchioles terminales) par destruction  de la paroi (septa). Il est souvent associé à la catégorie des BPCO (bronchopathies chroniques obstructives). A l'imagerie, on distingue 4 types d'emphysème :

• centrolobulaire ou centrale atteignant le centre des lobules secondaires,
• panlobulaire atteignant la totalité du lobe secondaire
• paracicatriciel au décours de lésion pulmonaire
• paraseptal qui est sous pleural.

Etiologies toxiques: La fumée de cigarettes est de loin la plus importante des causes, les études chez les fumeurs conduisent à l’hypothèse que l’élastase des neutrophiles et peut être des macrophages alvéolaires peut détruire l’élastine des poumons ce qui est à l’origine de l’emphysème. (Normalement, les élastases sont neutralisées par l’alpha1-antiprotéase qui diffuse vers les poumons à partir du sang). Les actions protéolytiques répétées sont à l’origine de la perte de l’élasticité et donc l’élargissement des voies. Donc les toxiques qui causent un flux de cellules pro-inflammatoires et l’hyper-neutrophilie pulmonaire accélèrent le processus. Clinique : Bronchite chronique avec toux productive qui persiste plus de trois mois, une dyspnée à l’effort et une dyspnée au  repos pour les formes graves. Evolution : Si le diagnostic est précoce, et après un arrêt du tabac il y a stabilisation et possible une inversion du processus. Si l’exposition continue les complications sont de type, insuffisance respiratoire, insuffisance cardiaque, infections …

3. Manifestation allergiques :

L’asthme comme maladie professionnelle Maladie pulmonaire professionnelle la plus fréquente. Le nombre d’allergènes déclenchant est très important et ils sont présents dans des environnements professionnels très variés: les principaux sont les farines et les adjuvants pour cuissons ainsi que les isocyanates. Ces derniers sont employés pour la synthèse de polyuréthanes utilisés pour la production de plastiques, de laques, de colles et de durcisseurs. Il existe en outre un grand nombre de poussières animales et végétales, de liaisons chimiques médicamenteuses et de bas poids moléculaire pouvant agir comme haptènes. Ce sont surtout les allergènes professionnels inhalés de haut poids moléculaire qui peuvent déclencher une réaction immunologique par IgE lors de prédisposition correspondante. Les mécanismes pathophysiologiques impliqués avec les allergènes de faible poids moléculaire sont par contre encore mal compris. Alvéolite allergique exogène L’alvéolite allergique exogène est une maladie professionnelle rare de réaction hyperergique de type III et IV. Une exposition prolongée à l’antigène peut provoquer une fibrose pulmonaire se traduisant cliniquement par un syndrome restrictif. Son corrélat anatomopathologique est le tableau d’une pneumonie interstitielle caractérisée par un infiltrat lympho-plasmocytaire avec des éosinophiles, de multiple petits foyers de granulomes et une bronchiolite oblitérante. De nombreuses étiologies sont possibles avec des allergènes tant végétaux, animaux que microbiens. Les exemples les mieux connus sur le plan des maladies professionnelles sont le poumon du fermier dû aux spores des actinomycètes thermophiles et des aspergilles présents dans le foin et les colonisations microbiennes des climatiseurs et des humidificateurs.

4. Tumeurs malignes

La corrélation entre les mésothéliomes pleuraux et l’exposition à l’asbeste est établie. Les cancers dus à l’asbeste sont les cancers professionnels les plus fréquents. Les mésothéliomes sont des tumeurs malignes qui forment un manchon sur un ou les deux poumons et qui peuvent infiltrer tant le parenchyme pulmonaire que les structures avoisinantes comme le diaphragme, le péricarde ou la paroi thoracique. La distinction avec des métastases pleurales plus fréquentes peut être difficile, mais l’on dispose aujourd’hui de plusieurs colorations immuno-histochimiques permettant une distinction du diagnostic différentiel dans la majorité des cas. Un mésothéliome peut être induit par une quantité d’asbeste significativement plus faible que celle nécessaire au développement d’une asbestose. Mais une exposition professionnelle est également présente dans la plupart des cas. Les cancers pulmonaires sont plus fréquents dans les régions industrielles. L’incidence de cancers du poumon est plus élevée après l’exposition aux sels de chromes, aux arsenics, au radon et aux minéraux radioactifs (mines d’uranium). On admet aussi une corrélation entre l’asbeste et le cancer du poumon. Mais il est accepté comme maladie professionnelle en Suisse qu’en présence simultanée d’une pathologie pulmonaire due à l’asbeste. Il suffit pour cela qu’elle puisse être mise en évidence histologiquement (les dites «asbestoses minimes»). Exemples d’agents pneumotoxiques :

1. Asbeste ou amiante :

Le terme « amiante » désigne un groupe de minéraux (silicates) constitués de fibres microscopiques. L’amiante a longtemps été utilisé industriellement et commercialement, en raison de ses propriétés physico-chimiques : résistance au feu, faible conductivité thermique, acoustique et électrique, résistance mécanique ( asbestos = indestructible), résistance aux agressions chimiques, élasticité. On distingue deux groupes minéralogiques, les serpentines et les amphiboles : 1. le chrysotile ou amiante blanc est la variété la plus courante, la seule du groupe serpentine. 2. les amphiboles comprennent cinq variétés :

• les amphiboles sodiques comme la crocidolite (amiante bleu ou riebeckite )
• les amphiboles calciques comme la trémolite et l'actinolite
• l'anthophyllite
• les ferroanthophyllites comme l'amosite ou amiante brun

Physiopathologie : La dangerosité associée à l’amiante dépend :

• La longueur des fibres :

L’asbestose est associée aux fibres de 2µm de long. Les mésothéliomes associés aux fibres de 5 µM de long. Les cancers du poumon associé au x fibres de longueur > 10µm

• Le diamètre des fibres est aussi déterminant dans la toxicité :

Les fibres avec un diamètre supérieur à 3 µm ne pénètrent pas facilement. Les fibres à l’origine des mésothéliomes on un diamètre inférieur à 0,5 µm.car seul les fines fibres peuvent subir une translocation vers d’autres organe y compris les plèvres via la lymphe. Une fois les fibres déposées, elles peuvent être phagocytées par les macrophages alvéolaires, tandis que les fibres courtes sont phagocytées en totalité et éliminées par l’ascenseur muco-ciliaire, les fibres longues ne le sont que partiellement, ce qui rend les macrophages inaptes à quitter les alvéoles. Les macrophages, activés par les fibres, libèrent des médiateurs tels que des lymphokines et des facteurs de croissances qui, vont attirer des cellules immunocompétentes et/ou stimuler la production de collagène. L’asbestose et ses complication s peuvent aussi être dus à l’entretien de l’inflammation, ou par des changements qui conduisent à l’initiation (l’altération de l’ADN par les espèces réactives d’oxygène) ou la promotion du processus cancérigène. Les propriétés de surfaces des fibres d’amiante joueraient un rôle important dans  le mécanisme de toxicité. Il y aurait génération peroxyde d’hydrogène et de radicaux hydroxyle ceci par interaction du fer de surface avec l’oxygène. Méthodes de détection et de détermination dans l'air Les concentrations en milieu de travail sont déterminées par microscopie optique en contraste de phase, et exprimées en fibre / cm3. Les teneurs dans l'atmosphère des immeubles bâtis et dans l'environnement sont déterminées par microscopie électronique à transmission, et exprimées en fibre / litre. Valeurs limites d'exposition 

• pour les activités de confinement et de retrait de l'amiante et pour les interventions sur des matériaux ou appareils susceptibles d'émettre des fibres d'amiante, la concentration moyenne en fibres d'amiante dans l'air ne doit pas dépasser 0,1 fibre / cm3 sur 1 heure de travail.

Pour l'application de ces dispositions, seules sont prises en compte les fibres de plus de 5 m de longueur, de 3 m au plus de largeur et dont le rapport longueur / largeur excède 3. Les mesures se font en microscopie optique par un organisme agréé. Les résultats des prélèvements atmosphériques en microscopie électronique ( M.E. ) ne peuvent être comparés aux résultats en microscopie optique ( M.O. ). En effet, les méthodes ne sont pas similaires et les fibres comptées ne sont pas les mêmes :

• la M.E. compte les fibres d'amiante de diamètre supérieur à 0,02 m
• la M.O. compte toutes les fibres de diamètre supérieur à 0,2 m, le pouvoir de résolution étant plus faible

2. Silice :

La terminologie de silice SiO₂ s’applique a plusieurs composés chimiques solides, naturels et synthétiques dont l’unité structurelle est le tétraèdre SiO₄-. C’est l’organisation spatiale des tétraèdres qui va définir la structure amorphe ou cristalline des composés responsable en partie de la nocivité des différents composés. L’inhalation de dioxyde de silice peut donner deux manifestations l’une chronique et l’autre en aigue. La silicose aigue ne se manifeste que si le sujet inhale des aérosols renfermant un taux élevé de particules de silice le plus souvent de quartz, assez petits pour être respirables (en général moins de 5µm). Le patient présente une dyspnée, fièvre, toux et une importante perte de poids. Aucun traitement connu n’arrête le cours implacable de la silicose aigue. La silicose chronique a une grande période de latence environ 10 ans, peu compliquée pratiquement asymptomatique. Peu de modifications dans les testes de fonction pulmonaire même après apparitions des signes à la radiologie. Apparaissent des nodules fibrotiques, généralement dans la partie apicale du poumon. Les ganglions lymphatiques hilaires montrent des calcifications en coquille d’œuf. La complication se traduit par l’apparition de nodules conglomérés d’une taille supérieure à 1 cm. Après l’oxygène le silicium est l’élément le plus abondant. Comme un minéral pur le silicium existe sous forme de dioxyde de silice. Les trois formes isomères cristallins les plus répandus sont le quartz, tridymite et cristobalite. Le potentiel fibrogènique est lié à la conformation tétraédrique. La stishovite, une variante cristalline rare est inerte biologiquement. En plus de leur conformation, parmi les caractères qui conditionnent  la pathogènicité des fibres de silices est leur taille et leur concentration. Dans les études faites chez les humains, les fibres les plus fibrinogène ont une taille autour de 1µm (0,5-3 µm). Physiopathologie : La phagocytose de la silice par les macrophages alvéolaires a été identifiée comme élément initiateur de la fibrose. Apparemment en réponse à l’ingestion de la silice, les macrophages sécréteraient des cytokines et des facteurs qui stimulent la réplication des fibroblastes et la synthèse du collagène.

3. Bléomycine :

La bleomycine est un mélange de nombruex composés structurellement similaires. Largement utilisé dans les chimiothérapies. La fibrose pulmonaire, souvent mortelle est l’un des ses effets toxiques les plus important. Les altérations comprennent la nécrose des endothéliums capillaires et des cellules de type I. formation d’œdème et hémorragies après une à deux semaines, prolifération des cellules de type II et éventuellement l’épaississement de la paroi alvéolaire. Dans de nombreux tissus, la bleomycine est inactivée par une enzyme la bleomycine hydrolase. Au niveau du poumon et de la peau deux organes cibles de la bleomycine, l’enzyme a une activité diminuée. La bleomycine stimule la production de collagène dans les poumons. Avant l’augmentation des taux de collagène, on remarque des taux élevés d’ARNm codant pour la fibronectine et le procollagène en réponse à une libération de cytokine tels que TGF beta et TNF alpha, libération induite par la bleomycine. La bleomycine réagit avec le fer Fe(II) et l’oxygène moléculaire  donnant naissance à des radicaux libres, qui provoquent des cassures de l’ADN simple et double brin.

4. Monocrotaline :

La monocrotaline est un alcaloïde du groupe pyrrolizidines, retrouvé dans le genre Senecio et de nombreuses autres plantes toxiques. Les animaux sont empoisonnés dans les paturages, les humains sont exposés par consommation de tisanes à base d’herbes, de graines et de lait contaminés. La monocrotaline,la plus étudiée et celle retrouvées dans les feuilles et les graines de       Crotalaria  spectabilis. Après une activation hépatique, la métabolite réactif cause provoque une  atteinte hépatique, et altération de l’endothélium pulmonaire. Paraquat :

• paraquat : 1,1 diméthyl 4,4’bipyridilium

Herbicide très utilisé (7° rang mondial) Exposition : Le plus souvent : ingestion volontaire (tentative de suicide) Mais on peut assister a une ingestion accidentelle ou encore une pénétration cutanée. Mécanisme : [PQ] poumon > 10 x [PQ] sang La cible principale du paraquat étant les pneumocytes donc atteinte alvéolaire  2 étapes : réduction PQ++ en radical libre (PQ+°) par  NADPH cytochrome P450 réductase puis  réduction O2 en O2 °-   è   peroxydation  lipidique Clinique comprend 3 phases : Atteinte initiale = lésions caustiques (digestives) : gastrite, oesophagite perforation digestive (rare), douleurs abdominales. A partir h12 : lésions hépatiques è cytolyse Lésions rénales è néphropathie tubulaire aigue Entre j4 et j10 : fibrose pulmonaire, progressive et irréversible syndrome de détresse respiratoire aigue. Évolution : Il n’existe aucun traitement efficace Dans la majorité des cas, l’intoxiqué évolue vers le décès mais rarement vers une insuffisance respiratoire chronique

Evaluation

III.1.  Les essais de toxicité pulmonaire : Effets locaux et systémiques des toxiques résultant de l'exposition par les voies respiratoires sont généralement étudiés en mélangeant ou en suspendant les toxiques dans l'air inhalé par l'organisme test. Dans quelques rares cas, le matériau à tester est déposé sous forme liquide ou solide dans les voies respiratoires.

1. In vivo :
2. Installations expérimentales :

Pour être mis en évidence, les effets des toxiques administrés par les voies respiratoires demandent en général des installations appropriées. L'animal test peut être placé entièrement dans une enceinte confinée ; dans d'autres cas, c'est seulement la tête ou le nez qui seront exposés. Des systèmes ont été élaborés pour étudier les effets des toxiques par exposition complète ou partielle du poumon seul. Enceinte confinée Un tel système est formé classiquement d'une enceinte fermée dans laquelle l'animal est maintenu. Cette enceinte, connectée à des entrées et des sorties d'air, est équipée de fenêtres pour l'observation. Le toxique, sous forme de vapeur ou d'aérosol, est introduit par l'arrivée d'air ; en général, un filtre est placé sur la sortie pour adsorber le toxique et éviter de le libérer dans l'atmosphère, Schreck et coll. (1981) ont décrit les principes, les caractéristiques et le fonctionnement d'une enceinte de grande taille pour des études d'inhalation chronique, avec 4 cellules de 12,6 m3 chacune. MacFarland (1976) a suggéré que l'enceinte devait avoir au moins 20 fois le volume de l'animal qui y est enfermé. Des enceintes plus petites tendent à diminuer significativement la concentration du toxique et à augmenter la température intérieure. Il a insisté aussi sur la conception de l'enceinte qui doit assurer une distribution uniforme du toxique atmosphérique et sur la nécessité d'employer pour les parois des matériaux peu absorbants et faciles à nettoyer (acier inoxydable ou verre). Systèmes d'exposition limités au nez ou la tête Ces systèmes ont l'avantage d’éviter l'absorption du toxique déposé sur les poils des animaux, soit directement par passage transcutané, soit indirectement quand l'animal se nettoie, et de nécessiter une quantité plus faible de matériel à tester ; en contrepartie, les animaux devant être nécessairement contenus, l'ajustement de l'appareillage sur la tête ou les narines demande en général du temps et un certain entraînement. La plupart de ces systèmes ont été conçus pour étudier les effets de la fumée de cigarette sur différentes espèces animales, y compris l'âne.

1. Choix des animaux.

Les animaux expérimentaux les plus utilisés sont les rats, les chiens et les singes, quelquefois les souris, les hamsters, les cobayes, les lapins, les porcs miniatures et les ânes. Le choix est basé sur plusieurs critères, comme les ressemblances anatomiques entre le système respiratoire de l'homme et celui de l'animal : on remarquera que les singes sont nettement différents des humains en dépit de leur proximité phylogénétique, alors que les chevaux et probablement les ânes s'en rapprochent beaucoup plus. D'autres facteurs, peut-être plus importants, sont la similitude des réponses biochimiques et physiologiques   avec   celles   de   l'homme   et   l'abondance   de   résultats expérimentaux qui permettent la comparaison des toxicités de différents produits chimiques. Il a été bien établi par les études épidémiologiques que les individus avec des maladies cardiopulmonaires pré-existantes présentent des risques particuliers pendant les périodes de pollution atmosphérique . Pour simuler cet état, des animaux rendus emphysémateux par la papaïne ont été utilisés.

1. Doses

Définition de la dose : En général, la dose est la quantité de substance administrée à un organisme. Cette quantité est facilement déterminée quand le composé est administré par voie orale, sous-cutanée, intraveineuse ou intrapéritonéale. La définition ne s'applique pas aux expositions par inhalation, parce que la quantité retenue par l'animal dépend non seulement de la concentration dans l'air inhalé, mais aussi de la durée de l'exposition : en d'autres termes, la dose peut être exprimée comme le produit de la concentration (C) et du temps (0 ; il a été établi que pour un produit C x t constant, la réponse est la même, mais cette règle ne se vérifie pas si C et t ont des valeurs extrêmes : par exemple si C est trop petit, il n'y aura pas de réponse quelle que soit la durée de l'exposition. Des procédures ont été proposées pour mesurer la dose retenue , mais de grandes variations ont été constatées, particulièrement chez les rongeurs, en partie par leur plus ou moins grande capacité à éviter l'absorption de substances nocives . Dans la plupart des études d'inhalation, les doses retenues ne sont pas déterminées, mais la durée d'exposition est maintenue constante pendant que les animaux sont exposés à différentes concentrations du toxique ; par exemple, dans des études de toxicité aiguë, les animaux sont exposés en règle, générale pendant 4 heures. Pour des études plus longues le schéma d'exposition adopté est soit continu (23 heures/jour), soit intermittent (8 heures/jour, 5 jours/semaine), le premier simulant au mieux l'exposition aux polluants environnementaux, le second les expositions en milieu de travail. Sélection des doses Dans les études de toxicité aiguë, une des concentrations est prévue pour causer la mort d'environ 50% des animaux ; au moins deux autres concentrations sont sélectionnées, l'une d'elles entraînant la mort de plus de 50% et de moins de 90% des animaux, et l'autre tuant 10 à 50% des animaux. Pour des études de longue durée, au moins trois concentrations devraient être sélectionnées, la plus forte provoquant quelques effets toxiques-et lés plus faibles aucun effet toxique. Maintien des concentrations choisies La concentration nominale est déterminée en divisant la quantité de produit injecté dans le système générateur par le débit d'air dans l'enceinte. La concentration réelle - qui n'est pas équivalente à la concentration nominale est déterminée par l'analyse d'échantillons d'air collectés dans l'enceinte près des zones où l'animal respire. Comme la concentration réelle varie au cours de la période d'exposition, il est nécessaire d'analyser plusieurs échantillons collectés à divers intervalles de temps. L'installation expérimentale doit être agencée pour minimiser l'étendue des variations. Durée de l'exposition Pour des déterminations de CL50 aiguës (la CL50 est la concentration qui provoque la mort de 50% des animaux pour une durée d'exposition déterminée), la durée d'exposition est généralement comprise entre 1 et 4 heures. Pour les études à court terme, la durée est généralement de 30 ou 90 jours et pour les études à long ternie, d'une année ou plus. La durée de chaque exposition est généralement mesurée à partir du moment où le toxique est introduit dans l'enceinte, jusqu'à l'arrêt du générateur, l'animal étant maintenu dans l'enceinte avec le même débit d'air non pollué. La durée d'exposition représentée figure , démarre à l'instant t_a et finit à t_c, Temps

 Augmentation et diminution de la concentration dans un système fermé. L'exposition débute au temps t_a et s'arrête au temps t_C mais l'arrivée de toxique est stoppée   au  temps  t_b ;  la  période  d'exposition   s'étend de   t_a  à   t_c   l'exposition supplémentaire de t_b à t_c est prévue pour compenser la croissance exponentielle du toxique de t_a à t₉₉ (d'après MacFarland, 1976).

La durée entre t_a et t₉₉ dépend du rapport volume de l'enceinte/débit d'air à travers l'enceinte. Si ce rapport est de 1, t₉₉ est égal à 4,6 minutes ; si ce rapport est de 5, t₉₉ est de 5 x 4,6 = 23 minutes.

1. Examens

Examens généraux Ils comprennent le poids du foie, la consommation de nourriture, des observations générales, des tests de laboratoire et des examens post mortem. Fonctions respiratoires Les explorations fonctionnelles sont souvent plus sensibles et plus aptes à détecter des effets indésirables que les examens morphologiques ; par conséquent, elles sont souvent utilisées dans les études humaines. Des tests identiques chez l'animal permettraient une comparaison plus valable entre les animaux expérimentaux et l'homme en relation avec la sensibilité relative aux effets toxiques de la substance testée. - La fréquence respiratoire est un indicateur sensible d'irritation locale et elle est souvent corrélée à la concentration en toxique ; certains gaz comme l'ozone et le dioxyde d'azote augmentent la fréquence, tandis que d'autres comme le dioxyde de soufre ou le formol la diminuent. - La mécanique respiratoire peut être mesurée en termes de résistance dynamique et de compliance. Des difficultés respiratoires accrues peuvent provenir de bronchoconstriction, d'œdème de la muqueuse respiratoire ou d'augmentation de la sécrétion muqueuse. La compliance diminue en cas de fibrose et augmente en cas d'emphysème en raison de la destruction du tissu conjonctif. - Inefficacité respiratoire peut être estimée en mesurant les taux d'oxygène et de dioxyde de carbone dans le sang ou le taux de fixation sanguine du monoxyde de carbone. Changements morphologiques et biochimiques Divers changements morphologiques sont la conséquence de l'inhalation des toxiques : irritations locales, lésions cellulaires, œdèmes, fibroses et néoplasmes, ainsi que des phénomènes d'inflammation, d'hyperplasie et d'emphysème ". Certains examens semblent particulièrement appropriés ; par exemple l'accroissement du poids du poumon est un indicateur de congestion des vaisseaux, d'œdème ou de prolifération du tissu conjonctif. Le lavage broncho-alvéolaire peut fournir des informations sur le nombre, le type et la morphologie des cellules ainsi que sur des constituants non-cellulaires, particulièrement des teneurs en enzymes. La teneur en collagène peut être estimée en déterminant l'hydroxyproline ou la prolylhydroxyla.se dans les tissus pulmonaires.

1. Evaluation

L'analyse des données reliant les effets et la dose sont essentiellement les mêmes que pour d'autres voies d'administration. Il est possible d'estimer la dose réellement absorbée par inhalation, mais la  pratique habituelle est d'utiliser plutôt la concentration et d'exprimer les résultats des études de toxicité aiguë sous forme de CL50. Les valeurs de CL50 peuvent être comparées entre elles dans la mesure où des durées d'exposition identiques ont été utilisées. Les relations dose-réponse peuvent s'exprimer de façon conventionnelle en utilisant des concentrations à la place des doses. Si cette concentration est facile à déterminer avec les gaz et les vapeurs, dans le cas des aérosols la concentration effective est influencée par la taille des particules qui module fortement le dépôt, la pénétration et l'absorption du matériel ; dans un compte-rendu d'études d'inhalation, il est donc nécessaire d'inclure des informations sur la taille moyenne des particules et les écarts statistiques.

1. Tests in vitro

Divers systèmes in vitro ont été développés pour étudier de façon plus approfondie les effets des toxiques sur le système respiratoire.

1. Poumon perfusé

Les poumons isolés de lapin ou de rat sont perfusés à pression constante avec du sang héparine et ventilés par une pression positive dans la trachée ou par une dépression extérieure. Un flux sanguin constant peut être maintenu pendant plusieurs heures. Le système est particulièrement utile pour déterminer les fonctions non-respiratoires du poumon. Par exemple les niveaux d'hormones endogènes et d'aminés vaso-actives peuvent être facilement déterminés dans l'exsudat ; le métabolisme pulmonaire d'un toxique peut être démontré en l'ajoutant au fluide de perfusion et en analysant la teneur de l'exsudat en toxique et en métabolites.

1. Explants trachéens et cultures de tissu pulmonaire

Les effets des gaz toxiques et des vapeurs peuvent être caractérisés sur des trachées isolées d'animaux (rats) exposés aux toxiques : incubée dans un milieu de culture cellulaire, la trachée continuera à sécréter des mucoglycoprotéines. Le taux de sécrétion pourra être modifié par exposition à des toxiques ; par exemple des explants trachéens provenant de rats exposés à 0,8 ppm d'ozone ont montré une sécrétion accrue, mais l'exposition à 0,5 ppm d'ozone ou 1,1 mg/mm3 d'acide sulfurique a été sans effet ; l'exposition au mélange des deux a eu par contre un effet positif.

1. Cellules isolées

Divers types de cellules du système respiratoire ont été isolés et cultivés : cellules épithéliales de la trachée et du tissu pulmonaire et cellules endothéliales. Les cellules isolées en culture montrent des potentialités intéressantes 'en toxicologie des voies respiratoires. Par exemple, Reiser et Last (1979) ont souligné l'importance des macrophages alvéolaires pulmonaires et des fibroblastes dans le développement de la fibrose au cours de la silicose chronique ; ils mentionnent aussi l'implication très probable d'autres types cellulaires, mais ces résultats demandent à être confirmés avec des cellules isolées.

1. Nouvelles méthodes : nanotoxicologie
2. Nanohybrides multimodales et fonctionnels pour la cartographie de l’inhalation :

Synthèse de  nanotraceurs fluorescents et/ou radioactifs et/ou sensible au pH. De nouveaux modèles anatomiques : Evolution d’une technique de conservation anatomique et topographique descriptive vers une génération de modèles tridimensionnels pour l’étude de l’écoulement nasal et de la déposition des aérosols.