Alcools et glycols sont deux importantes familles de produits à l’origine d’intoxications graves chez l’Homme, subissent un processus de biotransformation hépatique oxydatif faisant intervenir de manière prépondérante : l’alcool déshydrogénase (ADH) puis l’aldéhyde déshydrogénase (ALDH).

Ce processus concerne l’éthanol, le méthanol, l’éthylène glycol, le propylène glycol, l’isopropanol, certains éthers de glycols et aboutit à la production des métabolites acides correspondants dont certains sont bien plus toxiques que le produit d’origine : formiate, glycolate, oxalate lors d’intoxication par le méthanol ou l’éthylène glycol par exemple.

Les glycols sont des polyols dans lesquels les groupes hydroxyle sont portés par des atomes différents de carbone, habituellement mais pas nécessairement vicinaux.[1](en) « glycols [archive] », IUPAC, Compendium of Chemical Terminology ...continue

Ils ont formule générale CnH2nOHn‘ (où n et n’ sont deux entiers), et sont caractérisés par la présence d’au moins deux groupements hydroxyles (-OH).

Sommaire

L’éthylène glycol

Histoire

L’éthylène glycol est synthétisé en 1859 par le chimiste français Charles Adolphe Wurtz pour la première fois via la saponification du diacétate d’éthylène glycol par l’hydroxyde de potassium [2]C. A. Wurtz, « Mémoire sur les glycols ou alcools diatomiques »,Annal. ...continue, d’une part, et par l’hydratation de l’oxyde d’éthylène [3]C. A. Wurtz, « Synthèse du glycol avec l’oxyde d’éthylène et ...continue d’autre part.

Sa production industrielle débuta en 1937, dès lors que son précurseur, l’oxyde d’éthylène, fut lui-même produit en quantité industrielle à bas prix.

Il provoqua une petite révolution dans le monde de l’aéronautique en remplaçant l’eau du système de refroidissement.

Production

Le est synthétisé à partir d’éthylène, via un intermédiaire d’oxyde d’éthylène qui réagit avec l’eau, selon l’équation :

C2H4O + H20 → C2H6O2

Cette réaction peut être catalysée en milieu acide ou basique, ou bien encore à haute température. En milieu acide et avec un excès d’eau, le rendement de la réaction peut atteindre 90 %. Les oligomères d’éthylène glycol (diéthylène glycol, triéthylène glycol, tétraéthylène glycol) peuvent être obtenus de la même manière.

Stockage:

Le stockage de l’éthylène-glycol peut s’effectuer dans des récipients ou des réservoirs en acier, en aluminium ou en acier revêtu de polyéthylène. Les recipients galvanisés sont déconseillés.

Propriétés physico-chimiques

Propriétés chimiques

Structure de l'éthylène glycol

Structure de l’éthylène glycol

Formule brute C2H6O2
Masse molaire 62,0678 ± 0,0026 g·mol-1 C 38,7 %, H 9,74 %, O 51,55 %,

Propriétés physiques

T° fusion -13 °C

T° ébullition 198 °C

Solubilité : Miscible avec l’eau, le glycérol, la pyridine, l’acétone, les aldéhydes, l’acide acétique. Peu soluble dans l’éther (1 pour 200). Pratiquement insoluble dans le benzène, les huiles.

Masse volumique

1,1274 g·cm-3 (°C)
1,1204 g·cm-3 (10 °C)
1,1135 g·cm-3 (20 °C)
1,1065 g·cm-3 (30 °C)

Aspect : liquide

Couleur : incolore

Odeur : presque inodore

pH : non applicable

Température de fusion : – 12°C

Température d’ébullition (1013 mbar) : 198°C

Viscosité dynamique: ( 20°C ) 21 mPa*s

Point d’éclair : 111°C

Température d’auto-inflammation : 410°C

Limites d’explosivité dans l’air :  Inférieure : 1,8 Vol%; Supérieure : 12,8 Vol%

Pression de vapeur : ( 20°C ) 0,06 mbar

Masse volumique : 1,11 g/cm3

Solubilité dans l’eau (20°C) : soluble

Masse moléculaire : 62,07

Stabilité et réactivité

L’utilisation de l’éthylène glycol est limitée par quelques précautions :

  • Il est incompatible avec les agents oxydants puissants. Il y a formation de produits d’oxydation de l’éthylène glycol à fonction aldéhyde et acide puis d’acide carbonique et d’acide formique.
  • Il est combustible, hygroscopique et incompatible avec différentes matières synthétiques. Il peut exploser avec l’air après chauffage sous forme de vapeur/gaz.
  • Conditions à éviter : Aucune.
  • Matières à éviter : aluminium, chlorure de chromyle, hydroxydes alcalins, acide perchlorique, oxydants forts.
  • Produits de décomposition dangereux : Aucune.

L’éthylène glycol est utilisé comme groupe protecteur des groupes carbonyle au cours des réactions de synthèse des composés organiques. Le traitement d’un aldéhyde ou d’une cétone avec de l’éthylène glycol en présence d’un catalyseur acide (par exemple acide p-toluènesulfonique; Trifluorure de Bore) donne la 1,3-dioxolane correspondant, qui est résistant à l’action des bases et les autres composés nucléophiles. En outre, le groupe protecteur 1,3-dioxolanne peut ensuite être éliminé par hydrolyse acide [4] Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts (1999). Protective Groups in Organic ...continue.  Dans cet exemple, l’isophorone est protégée par l’éthylène glycol et l’acide p-toluènesulfonique à faible rendement. L’eau a été éliminée par distillation azéotropique pour déplacer l’équilibre vers la droite.[5]J. H. Babler, N. C. Malek and M. J. Coghlan (1978). “Selective hydrolysis ...continue

Ethylene glycol protecting group.png

Usages

Il entre dans la composition de nombreux produits :

Usage domestique : antigels, liquides pour freins, liquides de refroidissement pour les moteurs de voiture, dans les produits ménagers (liquides de lavage des vitres et des pare-brises), solvant de pesticides;

Usage industriel : liquides hydrauliques, liquides d’échanges thermiques, agent de synthèse dans l’industrie chimique et la fabrication d’explosifs et de condensateurs électrolytiques, agent de déshydratation, agent humectant et plastifiant, liquide de réfrigération.

Intoxications

Les intoxications sont généralement dues à une ingestion. Le déconditionnement des préparations commerciales dans les emballages alimentaires et leur coloration habituelle dans des teintes favorisant la confusion avec des sirops facilitent ces accidents.

L’intoxication par voie respiratoire est rare (faible volatilité).

Toxicocinétique

Absorption

a-Orale :

Bonne absorption: principale voie responsable d’intoxications aiguës pouvant être mortelles.

L’éthylène glycol est absorbé à partir du tractus gastro-intestinal. Le taux maximal sanguin est atteint 1 à 3 heures post-ingestion. Cependant, la présence de nourriture dans le tractus fait varier son taux d’absorption.

b-Inhalation:

Bonne absorption mais peu de risque en raison de sa faible volatilité. Inhalation soit d’un aérosol, soit des vapeurs du produit chauffé.

c-Percutanée :

Faible absorption nécessitant une/des application(s) sur de larges surfaces pour atteindre des doses toxiques.

d-Oculaire :

Irritation locale.

e-Parentérale :

Possible mais pas d’exemples connus. Risque associé d’hémolyse.

Distribution

L’EG est soluble dans l’eau et se distribue rapidement dans tout l’organisme.

Les concentrations sanguines rapportées lors de plusieurs cas d‘empoisonnement vont de 14,5 à 650 mg/dl. Une dose létale d’environ 1,4 ml/kg a été estimée pour l’homme (environ 100 ml pour un homme de 70 kg, soit environ 1,55 g/kg).

L’éthylène glycol traverse la barrière placentaire.

Chez l’homme, son volume de distribution est faible (0,6 à 0,9 l/kg) ce qui justifie l’utilisation de l’hémodialyse dans le traitement des intoxications aiguës.

Il se distribue surtout vers le foie et les reins. Sa demi-vie plasmatique est de 3-6h.

Lors de l’alcoolisation: t 1/2 = 17h, avec traitement par fomépizole: t 1/2 = 11.5 à 15 h.

Métabolisme

Le métabolisme de l‘EG est qualitativement similaire entre l‘homme et les animaux (singe, chien, lapin, rat et souris) mais les différences quantitatives n‘ont pas été bien étudiées.

Chez l’homme, l’EG ingéré est métabolisé au niveau du foie et des reins. Les étapes de sa transformation sont les suivantes :

  • Oxydation en aldéhyde glycolique ;
  • Oxydation de l‘aldéhyde glycolique en acide glycolique et en glyoxal ;
  • Oxydation de l‘acide glycolique et du glyoxal en acide glyoxylique ;
  • Oxydation de l‘acide glyoxylique en :  Acide formique (transformé en dioxyde de carbone) ;  Glycine (transformée en dioxyde de carbone) ;  Acide oxalique (transformé en oxalate de calcium) et malate (p. ex. formation d‘acide lactique via le cycle de l‘acide citrique).

L‘étape métabolique limitante est la conversion de l‘EG en aldéhyde glycolique par l‘alcool déshydrogénase et possiblement par le cytochrome (CYP2E1).

La saturation métabolique in vitro chez l‘humain a été estimée à 125 mg/kg par le NTP-CERHR, mais elle est différente pour les animaux.

L’acide glycolique s’accumule dans le sang parce que sa formation est plus rapide que son élimination.

Métabolisme de l'éthylène glycol

Métabolisme de l’éthylène glycol

Transformation de l’EG en glycolaldéhyde (CH2OH-CHO) par l’ADH

L’affinité de l’ADH est 100 fois supérieure pour l’alcool éthylique (Freed, 198l) d’où l’utilisation de ce dernier comme antidote compétitif afin d’éviter la formation des métabolites toxiques de l’éthylène glycol. [6]http://pharmtox.free.fr/pharmacie/chimie/TD/metabo_et_glycol.htm

Premiers essais chez l’homme de l’utilisation d’un  inhibiteur de l’ADH, le 4-méthylpyrazole (Baud, 1987) comme antidote spécifique.

Transformation du glycolaldéhyde en acide glycolique (CH2OH-COOH) par l’ALDH

Une petite quantité de Glyoxal (CHO-CHO) peut être formée et transformée en Ac. glycolique ou Ac. Glyoxylique.

Transformation de l’acide glyoxylique en acide oxalique (COOH-COOH) par l’ALDH

Conséquences : néphropathie aiguë due à la formation de cristaux d’oxalate de calcium dans les cellules tubulaires rénales. Inhibition de la phosphorylation oxydative des métabolites à fonction aldéhyde , le métabolisme du glucose (glycolyse et cycle de Krebs, principaux producteurs d’ATP), la synthèse des protéines, la réplication du DNA et le RNA ribosomal.  Les aldéhydes réagissent avec les fonctions SH du groupe actif de nombreuses enzymes.

Dépression des centres respiratoires par les aldéhydes, le métabolisme de la sérotonine et altération des taux d’amines cérébrales.

L’acide glyoxylique est transformé rapidement par d’autres voies métaboliques

  • Transamination pyridoxine dépendante conduisant à la glycine :  Cet acide aminé conduit, en présence d’acide benzoïque, à l’acide hippurique; or de tels cristaux ont pu être observés dans les urines, ou les tissus rénaux des intoxiqués et sont favorisés par la présence d’acide benzoïque dans certaines préparations.
  • En présence d’acide glyoxylique-oxydase :  Peut être scindé en acide formique et CO. Les métabolites acides mis en évidence chez l’homme sont essentiellement l’acide glycolique et l’acide lactique, ce dernier correspondant vraisemblablement à l’action inhibitrice des aldéhydes sur les pyruvates (Gabow, 1986).  Cependant, les autres causes d’augmentation des lactates (sujets éthyliques chroniques, hypotension, alcoolisation) sont à prendre en considération (Jacobsen, 1986).

Elimination

L’éthylène glycol est éliminé dans les urines, on retrouve :

  • L’éthylène glycol sous forme inchangée.
  • L’acide glycolique (34-44% de la dose ingérée).
  • L’acide oxalique (2-3%).
  • Absence d’aldéhyde glycolique et d’acide glyoxilique.

Demi vie : 3h.

 Mécanisme d’action  

Les manifestations de l’intoxication à l’éthylène glycol sont :

  • Le trou osmotique, l‘acidose métabolique, la formation de cristaux d‘oxalate de calcium.

Le trou osmotique

C’est la différence entre l’osmolarité plasmatique mesurée et l’osmolarité plasmatique calculée à partir des éléments du ionogramme sanguin selon la formule : OsmPc (mosm.L-1) = [(2 x natrémie) + azotémie + glycémie] (mmol.L-1).[7] ...continue

La présence d’un trou osmotique élevé (supérieur à 10-12 mosm.L-1)au cours d’une acidose métabolique à trou anionique plasmatique élevé, suggère fortement une intoxication par le méthanol, l’éthylène-glycol ou l’éthanol.

La toxicité de l’éthylène glycol est principalement liée aux effets toxiques de ses métabolites oxydatifs d’origine hépatique: glycolaldéhyde, acide glycolique, acide glyoxylique en partie transformé en acide oxalique à l’origine de cristaux d’oxalate de calcium.

Des cristaux d’hippurate peuvent également se former.

Ces métabolites sont à l’origine d’une acidose métabolique, de lésions tissulaires, notamment rénales, d’une hypocalcémie et de signes de dépression centrale.

Acidose métabolique

L’acidose métabolique à trou anionique augmenté est dû à la concentration plasmatique anormale en « glycolate » par saturation de leur métabolisme après ingestion de fortes doses d’éthylène glycol.

Une hyperlactacidémie peut également être observée dans de rares cas. Son mécanisme serait multiple:

  • L’inhibition du cycle de Krebs : due à l’abaissement du rapport NAD/NADH, H+, conduit à la transformation accrue de pyruvate en lactate;
  • Les glyoxylates inhibent eux aussi le cycle de Krebs : renforçant ainsi l’augmentation du taux de lactates;
  • D’autres causes d’hyperlactacidémie : éthylisme chronique ou aigu, hypotension, défaillance hémodynamique et convulsions peuvent être envisagées
  • La contribution des formiates à l’acidose métabolique est moins élucidée.

Insuffisance rénale et lésions tissulaires

Elle est en partie liée à la précipitation d’oxalate dans le rein sous forme de cristaux d’oxalate de calcium (monohydraté en forme d’aiguilles ou hydraté sous forme d’enveloppe).

Seulement 1 à 2 % de l’éthylène glycol est retrouvé sous forme d’oxalate dans les urines, l’insuffisance rénale peut d’ailleurs survenir avec peu ou pas de dépôt de cristaux, ce qui pourrait impliquer le rôle d’autres métabolites (glycolate ou glycolaldéhyde).

Les cristaux d’oxalate de calcium peuvent aussi se déposer dans d’autres organes comme le cerveau, le myocarde, le pancréas, les yeux.

 cristaux d’oxalate de calcium

Cristaux d’oxalate de calcium

Hypocalcémie

Attribuée à la précipitation cristalline d’oxalate de calcium.

Elle survient 12 à 36 heures après l’ingestion et peut être à l’origine d’une arythmie, d’une tétanie, voire de convulsions généralisées.

Toxicité des métabolites à fonction aldéhyde

Les métabolites à fonction aldéhyde de l’éthylène glycol inhibent :

  • La phosphorylation oxydative ;
  • Le métabolisme du glucose (inhibition de la glycolyse et du cycle de Krebs, principaux producteurs d’ATP) ;
  • La synthèse des protéines, la réplication de l’ADN et de l’ARN ribosomal ;
  • Ils réagissent avec les fonctions SH du groupe actif de nombreuses enzymes ;
  • Ils semblent être responsables des signes centraux de l’intoxication survenant entre la 6ème -12ème h après ingestion, en effet ils dépriment les centres respiratoires, du métabolisme de la sérotonine et altération des taux d’amines cérébrales.

Cependant, les concentrations peu élevées de ces métabolites aldéhydiques limitent vraisemblablement l’importance de leur rôle toxique.

Physiopathologie

Les trois principaux systèmes affectés par l’intoxication à l’éthylène glycol sont le système nerveux central, les voies métaboliques et les reins.

Système nerveux

Le système nerveux central est le premier touché au cours de l’intoxication par effet toxique direct de l’éthylène glycol. De la même manière que l’éthanol, il provoque une intoxication, suivi de somnolence voire coma[8](en) Brent J, « Current management of ethylene glycol poisoning », Drugs, ...continue. Des convulsions peuvent se produire en raison d’un effet toxique direct du produit [9](en) Barceloux DG, Krenzelok EP, Olson K, Watson W., « American Academy of ...continue. Le mécanisme de l’intoxication par l’éthylène glycol est principalement lié à l’action des métabolites de l’éthylène glycol. Au départ, il est métabolisé par l’alcool déshydrogénase en glycolaldéhyde qui est alors oxydé en acide glycolique. L’élévation des métabolites peut provoquer une encéphalopathie ou un œdème cérébral[10](en) Maier W, « Cerebral computed tomography of ethylene glycol ...continue.

Les voies métaboliques

Les effets métaboliques se produisent 12 à 36 heures après l’ingestion, ce qui provoque principalement une acidose métabolique, principalement due à l’accumulation d’acide glycolique. En outre, comme effet secondaire des deux premières étapes du métabolisme, il se produit une augmentation de la concentration sanguine d’acide lactique contribuant à l’acidose lactique. La formation de métabolites acides provoque également l’inhibition de l’autre voie métabolique, comme la phosphorylation oxydative.

Reins

L’atteinte rénale par l’éthylène glycol se produit 2-3 jours après l’ingestion et est provoquée par un effet cytotoxique de l’acide glycolique. L’acide glycolique est ensuite métabolisé en acide glyoxylique et, enfin, en acide oxalique. L’acide oxalique se lie au calcium pour former des cristaux d’oxalate de calcium qui peuvent se déposer et causer des dommages dans de nombreuses régions du corps, y compris le cerveau, le cœur, les reins et les poumons. L’effet le plus significatif est l’accumulation de cristaux d’oxalate de calcium dans les reins qui provoque des lésions rénales conduisant à l’oligurie ou l’anurie et l’insuffisance rénale aiguë. Le facteur de limitation dans cette cascade est la conversion d’acide glyoxylique en acide glycolique. L’accumulation d’acide glycolique dans le corps est le principal facteur responsable de la toxicité du produit.

Symptomatologie

Les signes cliniques apparaissent 1 à 12 heure(s) après l’ingestion d’éthylène glycol.

Trois phases sont habituellement observées :

Phase 1 : Signes centraux et troubles gastro-intestinaux (30 minutes à 12 heures après ingestion) :

Avec parfois vertiges, ébriété avec dysarthrie, syndrome confusionnel, ataxie, agitation ou une torpeur, des convulsions.

Torpeur : État d’une personne chez qui les fonctions vitales sont ralenties, la sensibilité est diminuée sans qu’il y ait perte de conscience.

Phase 2 : Atteinte cardio-pulmonaire (12 à 24 heures après ingestion)

Le signe clinique principal est la polypnée, secondaire à l’acidose métabolique.

Des cristaux d’oxalate de calcium peuvent se déposer sur le parenchyme pulmonaire et vasculaire et dans le myocarde provoquant ainsi une décompensation cardio-pulmonaire brutale.

Phase 3 : Atteinte rénale (24 à 72 heures après ingestion)

Tubulopathie aiguë généralement anurique, associée ou non à l’excrétion d’oxalate de calcium.

Complications

  • Cardio-pulmonaires : œdème pulmonaire (cause de décès au 2ème ou 3ème jour de l’intoxication).
  • Rénales.
  • Neurologiques : troubles de la conscience (coma), atteinte des nerfs crâniens (paralysie faciale, perte auditive, dysphagie, dysarthrie), manifestations neuropsychiatriques.

La dose létale pour un adulte de 70 kg correspond à l’ingestion d’environ 100 ml d’éthylène glycol.

Diagnostic des intoxications par l’éthylène glycol

Éléments biologiques

Trou anionique important et acidose métabolique.

On appelle trou anionique (TA) la différence entre la somme des cations et celle des anions du plasma sanguin.

TA normal est de 10 meq/L (<16mmol/l) et est calculé de manière simple par [Na+]+[K+]−[Cl−]−[HCO3 −] (en mmol/l)[11]Berend K, de Vries AP, Gans RO, Physiological approach to assessment of ...continue

Trou osmolaire important par la présence d’un alcool ou d’un glycol, substances caractérisées par un faible poids moléculaire et présentes à des concentrations molaires élevées.

Hyperglycémie et hyperleucocytose

Une hyperglycémie et une hyperleucocytose sont observées dans les formes graves, traduisant l’existence d’une stimulation adrénergique.

Hypocalcémie

Cristaux d’oxalate de calcium dans les urines

Toxicologie analytique

Prélèvements

L’analyse peut être faite sur:

  • Le liquide supposé avoir été ingéré ;
  • L’eau et le sol ;
  • Liquide de lavage gastrique ;
  • Le sang ;
  • Les urines.

Recherche de l’éthylène glycol 

  • Méthode enzymatique: c’est une méthode peu spécifique, utilisant l’ADH. Elle permet de doser des concentrations de 0,2-1,5g/l. L’interférence du méthanol et de l’éthanol peut être évitée par chauffage à 100ºC pendant 30min.
  • Méthode colorimétrique à l’aide du MBH (3-méthyle-2-benzothiazolinone hydrazone) :

Cette méthode sert à déterminer la concentration d’éthylène glycol dans les matières liquides aqueuses (ou dans les eaux) et dans les matières solides (dont les sols). La plage d’étalonnage utilisée pour le dosage par colorimétrie se situe entre 0,3 et 10 mg/l d’éthylène glycol. Le domaine d’application, exprimé en mg/l pour les liquides aqueux et en mg/kg pour les matières solides, varie en fonction des quantités extraites et des dilutions effectuées sur les extraits analysés.

L’éthylène glycol contenu dans l’échantillon (aqueux) est oxydé en formaldéhyde (A) par l’ajout de périodate de sodium selon la réaction 1. Par la suite, le formaldéhyde réagit avec le chlorure du 3-méthyle-2-benzothiazolinone hydrazone (MBH) pour former un produit de condensation (B) selon la réaction 2. L’excès du chlorure de MBH est rapidement oxydé par le chlorure ferrique pour former un composé intermédiaire (C) selon la réaction 3. Le produit de condensation formaldéhyde-MBH (B) et le produit intermédiaire C réagissent ensemble selon la réaction 4 pour former un complexe de couleur bleu-vert dont l’absorbance à 630 nm est proportionnelle à la concentration de l’éthylène glycol (D).

Interférences : Les interférences peuvent être causées par toute substance qui empêche la formation de formaldéhyde et qui nuit à la réaction de condensation. Certains composés contenant deux groupements alcools voisins pourraient réagir avec le périodate de sodium. La présence de formaldéhyde dans l’échantillon pourrait induire une surestimation de la concentration d’éthylène glycol. De plus, les substances autres que l’éthylène glycol ayant une absorbance à 630 nm peuvent produire une interférence positive. Par exemple, les résidus du papier filtre donne une réponse à 630 nm; c’est pourquoi il est essentiel de laver celui-ci à plusieurs reprise avec de l’eau, et ce, avant la filtration de l’échantillon.

Limite de détection : La limite de détection est 0,03 mg/l et 0,36 mg/kg pour les matières liquides aqueuses et les matières solides respectivement.

  • Chromatographie en Phase gazeuse: Le mode de détection le plus répandu est la détection par ionisation de flamme (CPG/FID), aussi bien pour les alcools que pour les glycols. Il est recommandé d’utiliser un détecteur de spectrométrie de masse (CPG/SM). Les applications aux alcools restent peu nombreuse par rapport à celles décrites pour le dosage simultané des glycols et des acides organiques ; les deux modes d’ionisation sont cités, impact electronique ou ionisation chimique.
  • HPLC : La chromatographie en phase liquide (CLHP) est rarement appliquée au dosage des alcools.
  • La Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) : La Résonance Magnétique Nucléaire constitue une méthode physique intéressante, mais encore peu répandue, pour l’analyse des alcools et des glycols.

Traitement

Le traitement des intoxications à l’éthylène glycol doit être instauré même en absence de signes cliniques.

Traitement symptomatique

  • Intubation, ventilation assistée.
  • Correction de l’acidose métabolique, des pertes hydriques et de l’hypocalcémie.
  • Traitement des convulsions et la dépression respiratoire.

Traitement évacuateur

  • Lavage gastrique précoce (dans les deux premières heures suivant l’ingestion).
  • L’administration de charbon activé est inefficace.

Traitement antidotal

L’éthanol

L’éthanol est un substrat compétitif de l’ADH (alcool déshydrogénase). Il possède une affinité plus grande pour l’enzyme que l’éthylène glycol. Ainsi en présence d’éthanol, l’enzyme utilisera davantage ce substrat. L’éthanol provoque donc un blocage de l’oxydation de l’éthylène glycol:

  • L’alcoolémie efficace est comprise entre 1 et 1,5 g/l.
  • Une administration en perfusion continue est indispensable en raison de l’élimination rapide de l’éthanol.

4-méthyl pyrazol

  • Son mécanisme d’action est le même que celui de l’éthanol c’est-à-dire par inhibition de l’alcool déshydrogénase (ADH) hépatique.

Traitement épurateur

  • Hémodialyse ou dialyse péritonéale.

Autres traitements

  • Thiamine et de pyridoxine accélération de la transformation du glyoxylate en métabolites non toxiques. Cependant, leur efficacité n’est pas prouvée.

Prévention

Recommandations

Au point de vue technique :

Stockage : Dans des locaux frais et bien ventilés, a l’abri de chaleur, a l’écart des matières inflammables et des oxydants.

Manipulation :

  • Instruire le personnel
  • Utilisé l’éthylène glycol en circuit fermés
  • Prévoir une aspiration des vapeurs
  • Procédé régulièrement à des contrôles d’atmosphère
    • Selon l’UE les valeurs limites:
      • 52 mg/m3 soit 20 ppm (8 heures)
      • 104 mg/m3 soit 40 ppm (court terme=15 min)
  • Éviter le contact avec la peau et les projections oculaires.
  • Prévoir l’installation de douches et des fontaines oculaires.
  • Maintenir les locaux et poste de travail en parfaite état de propreté.
  • Ne pas boire, manger dans les lieux de travail.
  • Éviter les rejets atmosphériques et aqueux pollués par l’éthylène glycol.

Les valeurs limites d’exposition

a-Valeurs limites en milieu de travail :

  • CMT (concentration maximale tolérable pour 8h/j) :

En aérosol = 10 mg/m3 (USA) ;

En vapeur = 50 ppm = 125 mg/m3 (USA) ;

En vapeur + aérosol = 5 mg /m3 (URSS).

  • Dose journalière admissible (Rowe, 1982):  DJA = 50 mg éthylène glycol/jour/adulte de 70 kg.

b-Valeurs biologiques pour une population non exposée professionnellement :

  • Acide glycolique plasmatique : 0,0044 à 0,0329 mmole/l ou 0,44 à, 29 µmole/dl ;
  • Acide oxalique plasmatique : 0,002 à 0,0233 mmole/l ou 0,2 à 2,33µmole/dl

Diéthylène glycol

Le diéthylène glycol (également nommé DEG, 3-oxa-1,5-pentanediol, diglycol, éthylène diglycol ou dihydroxy diéthyl éther) est un polymère simple (diol, dimère de l’éthylène glycol, de formule chimique HO-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH).

Propriétés physico-chimiques

Diéthylène glycol

Propriétés chimiques
Formule brute C4H10O3  [Isomères]
Masse molaire 106,1204 ± 0,0048 g/mol
C 45,27 %, H 9,5 %, O 45,23 %,
Moment dipolaire 2,31 D
Diamètre moléculaire 0,575 nm
Propriétés physiques
T° fusion -6,5 à -10,5 °C
T° ébullition 245 °C
Solubilité dans l’eau : miscible
Paramètre de solubilité δ 24,8 MPa1/2 (25 °C);
29,1 J1/2·cm-3/2 (≤20 °C)
Masse volumique 1,12 g·cm-3
T° d’auto-inflammation 229 °C
Point d’éclair 124 °C (coupelle fermée)
Limites d’explosivité dans l’air 1,8–12,2 % vol
Pression de vapeur saturante à 20 °C : 2 Pa
Point critique 47,0 bar, 407,85 °C

Usages

  • Solvant (encres, vernis) ;
  • Antigel ;
  • Constituant de l’huile de freins ;
  • Lubrifiant ;
  • Intermédiaire de synthèse (explosifs).
  • Utilisation frauduleuse pour l’amélioration des qualités organoleptiques des vins blancs.

Etiologies des intoxications

Le diéthylène glycol a été improprement utilisé comme solvant de préparations médicamenteuses ce qui a été derrière 105 décès  en 1937 suite a l’ingestion d’un sulfamide dont l’excipient était le diéthylène glycol.

Toxicocinétique

Absorption : La saveur sucrée du DEG  facilite son ingestion accidentelle.

Le DEG est essentiellement absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal. Immédiatement après administration, il passe dans le sang, les reins, le foie, la rate puis le cerveau, les muscles et le tissu adipeux. Il est éliminé du sang avec une demi-vie de 3,6 h ; il franchit la barrière hémato-encéphalique et atteint une concentration maximale dans le cerveau après 3 à 4 h, ce qui expliquerait l’effet narcotique à forte dose.

Métabolisme

Chez le rat de laboratoire, 14 à 41 % de la dose est métabolisée en 2-(hydroxyéthoxy) acétaldéhyde par l’ALDH puis en acide (2-hydroxyéthoxy) acétique (2-AHEA). Il semble qu’il n’est pas transformé en éthylène glycol, mais des traces d’acide oxalique parfois détectées dans les urines pourraient être due à la diurèse osmotique induite par le caractère hygroscopique de ce produit.

Des actions synergiques probables lorsqu’il y a cocktails de polluants, mais non étudiées;

Elimination : elle se fait par le rein à 40-70% sous forme inchangée, et 10% sous forme de AHEA.

Toxicité

Les symptômes sont proches de ceux de l’intoxication de l’éthylène glycol. Les 1ères manifestations sont: nausées, vomissements, douleurs abdominales, polyurie, soif intense, puis : acidose métabolique, tubulopathie aiguë, hépatite cytolytique.

Plus tardivement (>24 H): Encéphalopathie.

Traitement

Semblable à celui de l’intoxication par l’éthylène glycol. Les DEG sont absorbés rapidement, le lavage gastrique doit être précoce. Ils sont tous dialysables.

Propylène glycol

Le propylène-glycol est obtenu à partir de la réaction de l’oxyde de propylène avec l’eau pour former du monopropylène glycol (MPG), les réactions ultérieures produisant des di-(DPG), tri-(TPG) et autres propylène-glycols.

Propriétés

C’est un liquide incolore, inodore et miscible à l’eau. Employé comme antigel, fluide hydraulique, intermédiaire de synthèse chimique.

Toxicocinétique

L’absorption digestive est bonne et rapide.

Le métabolisme se fait par l’alcool déshydrogénase (ADH), l’aldéhyde déshydrogénase et les monoxygénases à CYP450. Il sera ainsi oxydé dans le foie en acide lactique, puis en acide pyruvique, qui est utilisé par le corps humain comme source d’énergie. Chez l’être humain il est éliminé du sang avec une demi-vie de deux heures et de l’organisme avec une demi-vie de quatre heures [12]Fiche toxicologique FT 226 [archive] de l’Institut national de recherche ...continue

Toxicité

Des effets toxiques et/ou neurotoxiques (reins, système nerveux central) existent à très hautes doses. Cependant, au vu des faibles concentrations dans les produits alimentaires, il parait impossible d’atteindre ces doses [13]Flanagan RJ;Braithwaite RA;Brown SS;Widdop B;de Wolff FA;. The International ...continue

La dose minimale ayant produit des effets (nausées et vertiges) après administration unique est de 5,2 grammes.

Polyéthylène glycol : (PEG)

Les polyéthylène glycols ou PEG des polyéthers linéaires de masse molaire inférieure à 20 000 g·mol-1 synthétisés à partir de monomères d’éthylène glycol. Leurs propriétés hydrosolubles et liposolubles en font des produits utilisés dans un grand nombre d’industries (médical, cosmétique, etc.). On les appelle également macrogol dans le domaine médical. On a l’habitude d’indiquer la masse molaire moyenne du polymère après le nom, par exemple PEG-2000 (2 000 g·mol-1).

Lorsque leur masse molaire est supérieure à 20 000 g·mol-1, on les appelle plus communément poly(oxyde d’éthylène) ou poly(oxyéthylène).

Propriétés physicochimiques

Propriétés chimiques (PEG)
Formule brute C2H4O
Masse molaire2 44,0526 ± 0,0022 g/mol
C 54,53 %, H 9,15 %, O 36,32 %,
Propriétés physiques (PEG)
fusion 48 °C (PEG-400),
2025 °C (PEG-600),
4448 °C (PEG-1500),
5458 °C (PEG-4000),5663 °C (PEG-6000)1
ébullition 250 °C3
Solubilité Sol. dans l’eau, dans plusieurs solvants organiques;
facilement sol. dans leshydrocarbures aromatiques,faiblement sol. dans leshydrocarbures aliphatiques1
Masse volumique 1,1101,140 g·cm-3
(PEG-400, 25 °C),
1,126 g·cm-3
(PEG-600, 25 °C),
1,151,21 g·cm-3
(PEG-1500, 25 °C),
1,201,21 g·cm-3
(PEG-4000, 25 °C),1,21 g·cm-3
(PEG-6000, 25 °C)1
d’auto-inflammation environ 360 °C3
Point d’éclair 171 °C4
Viscosité dynamique 6,88,0 cSt (PEG-400,98,9 °C),
9,911,1 cSt (PEG-600,98,9 °C),
2532 cSt (PEG-1500,98,9 °C),
76110 cSt (PEG-4000,98,9 °C),470900 cSt (PEG-6000,98,9 °C)

Intoxication au PEG

La toxicité des PEG est inversement proportionnelle au degré de polymérisation. Ainsi, un degré de polymérisation égale à 3 conduit à un décès chez des grands brûlés après application d’une pommade antiseptique qui contenait 99 % de PEG 300.

Les PEG qui possèdent un haut degré de polymérisation utilisés dans les préparations coliques ne sont pas absorbables.

Cinétique

Absorption :

  • Si PM>1000 : faible absorption
  • Si PM<1000 : absorption suffisante par le tractus digestif ou par la peau lésée.

Métabolisme :

Le métabolisme se fait par l’alcool déshydrogènase, l’aldéhyde déshydrogènase et les monoxygénase à CYP450. Ses principaux métabolites sont l’acide pyruvique et l’acide lactique.

Elimination:

Urinaire surtout.

Intoxication

La symptomatologie est proche de celle de l’intoxication à l’éthylène glycol.

Butanediol (butylène glycol)

Butane-1,2-diol

Le butane-1,2-diol est un liquide visqueux, incolore et peu inflammable (point d’éclair entre 55 et 100 °C). Ses vapeurs peuvent former avec l’air des mélanges explosifs quand il est chauffé au delà de son point d’éclair. Il est soluble à l’eau, et légèrement volatil et peu toxique.

Hexylène Glycol

2-Méthylpentane-2,4-diol

Le MPD est notamment utilisé dans les revêtements industriels et comme intermédiaire chimique. Sa production totale en 2000 en Europe et aux États-Unis était de 15 000 tonnes. [14] [PDF] SIDS Initial Assessment Report for SIAM 13: Hexylene Glycol [archive]

En laboratoire, il est couramment utilisé pour faire précipiter et pour son action cryoprotectrice en cristallographie de la protéine.[15]Crystallization Techniques: Additives [archive], Enrico Stura, University of ...continue

Toxicocinétique

Absorbé par voie digestive (40 % chez le rat); le passage à travers la peau intacte semble faible, il est éliminé dans les urines principalement sous forme inchangée et glucuroconjugué. Le diacétone alcool est un métabolite mineur.

Toxicité

Sa toxicité est mal connue; il est irritant de la peau et des muqueuses. Chez l’animal, l’intoxication systémique se traduit par des troubles de conscience. En cas de contact répété, une sensibilisation et un eczéma sont possibles.

Dioxane 

Le dioxane est un éther et plus précisément un « éther couronne » de six atomes, possédant deux fonctions éther.

Le 1,4-dioxane ; le plus commun des 3 isomères dits « dioxanes »

Il existe trois isomères du dioxane, le 1,4-dioxane, le 1,3-dioxane et le 1,2-dioxane, selon de la position des deux atomes d’oxygène dans le cycle.

Usages

Les dioxanes sont utilisés comme solvants dans l’industrie des peintures et vernis, aussi comme milieu réactionnel en synthèse organique, stabilisant des hydrocarbures chlorés, et comme agent d’extraction.

Propriétés physico-chimiques 

Le 1,4-dioxanne est un liquide incolore, volatil d’odeur agréable. Il est miscible à l’eau et les solvants organiques, un composé relativement stable, au contact de l’oxygène de l’air il forme aldéhydes et des péroxydes.

Cinétique

Absorption: 

Inhalation des vapeurs ou par voie percutanée pour la forme liquide.

Métabolisme

Le 1,4-dioxanne subit un métabolisme hépatique sous la dépendance du cytochrome P450 donnant comme principal métabolite l’acide ß hydroxyéthoxy-acétique, métabolite retrouvé dans les urines; On retrouve également une faible quantité de dioxanne sous forme inchangée.

Élimination

Urinaire sous forme métabolisée et inchangée.

Toxicité

Classé catégorie 3 par le CIRC

Toxicité aiguë :

Atteinte locale : irritation des yeux et de la peau, des voies respiratoires supérieures, parfois eczéma ;

Atteinte systémique : céphalées, vertiges, somnolence, nausées, vomissements, atteinte hépatique et rénale ; l’atteinte peut être mortelle.

Toxicité chronique:

Le dioxane entraine une perturbation rénale (albuminurie, créatinémie), des atteintes hépatiques ( ++ALAT et ASAT ainsi que les GGT), et des atteintes hématologique (hyperleucocytose avec éosinophilie).

Traitement

Pas de traitement spécifique en cas d’intoxication au 1,4- dioxanne.

 

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Références   [ + ]

1. (en) « glycols [archive] », IUPAC, Compendium of Chemical Terminology (« Gold Book »), 2e éd. (1997). Version corrigée en ligne:  (2006-).
2. C. A. Wurtz, « Mémoire sur les glycols ou alcools diatomiques »,Annal. Chim. Phys., vol. 55,‎ 1859, p. 400-478 (lire en ligne [archive]).
3. C. A. Wurtz, « Synthèse du glycol avec l’oxyde d’éthylène et l’eau », C.R. Hebd. Séances Acad. Sci., vol. XLIX, no 21,‎ 1859,p. 813-815 (lire en ligne [archive]).
4. Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts (1999). Protective Groups in Organic Synthesis(Third ed.). John Wiley & Sons. pp. 312–322. ISBN 0-471-16019-9.
5. J. H. Babler, N. C. Malek and M. J. Coghlan (1978). “Selective hydrolysis of α,β- and β,γ-unsaturated ketals: method for deconjugation of β,β-disubstituted α,β-unsaturated ketones”. J. Org. Chem. 43 (9): 1821–1823. doi:10.1021/jo00403a047.
6. http://pharmtox.free.fr/pharmacie/chimie/TD/metabo_et_glycol.htm
7. http://medidacte.timone.univ-mrs.fr/webcours/Comite-etudes/ItemsENC/sitelocal/disciplines/niveaudiscipline/niveaumodule/Item219/leconimprim.pdf [pdf] Consulté le 13/01/2016
8. (en) Brent J, « Current management of ethylene glycol poisoning », Drugs, vol. 61, no 7,‎ 2001, p. 979–88 (PMID 11434452,DOI 10.2165/00003495-200161070-00006)
9. (en) Barceloux DG, Krenzelok EP, Olson K, Watson W., « American Academy of Clinical Toxicology Practice Guidelines on the Treatment of Ethylene Glycol Poisoning. Ad Hoc Committee », Journal of toxicology. Clinical toxicology, vol. 37, no 5,‎ 1999, p. 537–60(PMID 10497633, DOI 10.1081/CLT-100102445)
10. (en) Maier W, « Cerebral computed tomography of ethylene glycol intoxication »,Neuroradiology, vol. 24, no 3,‎ 1983, p. 175–7 (PMID 6828232)
11. Berend K, de Vries AP, Gans RO, Physiological approach to assessment of acid–base disturbances [archive], N Engl J Med, 2014;371:1434-1445
12. Fiche toxicologique FT 226 [archive] de l’Institut national de recherche et de sécurité (INRS), 1994
13. Flanagan RJ;Braithwaite RA;Brown SS;Widdop B;de Wolff FA;. The International Programme on Chemical Safety: Basic Analytical Toxicology. WHO, 1995.
14. [PDF] SIDS Initial Assessment Report for SIAM 13: Hexylene Glycol [archive]
15. Crystallization Techniques: Additives [archive], Enrico Stura, University of Glasgow