Mécanisme d'action des hépatotoxiques

La toxicité moléculaire directe est intrinsèque obligatoire et prévisible, l’effet toxique implique la substance elle-même (phosphore) ou un de ces métabolites réactifs (Paracétamol). La toxicité moléculaire indirecte est idiosyncrasique facultative et imprévisible, l’effet toxique implique est relatif à un mécanisme immunoallergique visible à la 2^ème exposition caractérisé par une fièvren éosinophilie, arthralgies, exanthème. Il peut être relatif à un mécanisme idiosyncrasique (prédisposition génétique). La toxicité mixte est prévisible, l’effet toxique implique un des métabolites réactifs de la substance en question. Le mécanisme est idiosyncrasique (prédisposition génétique : polymorphisme : acétylation (halothane).

Toxicité moléculaire directe

Mécanismes impliqués 

Stress oxydatif

Le métabolisme de nombreux xénobiotiques consomme de l’oxygène dans divers compartiment cellulaires (mitochondries, RE) cela a pour conséquence la production de l’anion superoxyde (^*O₂^-), qui sera converti en H₂O₂ sous l’action de la superoxyde dismutase : ^*O₂^- + ^*O₂^{- [SOD, 2H+] →} H₂O₂ + O₂, ceci se passe spécifiquement au niveau des mitochondries là ou l’élimination du ^*O₂^- n’est pas possible. L’élimination de l’ *O₂^- est possible dans le réticulum endoplasmique (cycle du Cyt P450) Les radicaux *O₂^- et H₂O₂ ont un impact mineur sur l’intégrité cellulaire. Cependant, en présence de métaux de transition, lesdits radicaux donnent naissance au radical hydroxyle *OH directement responsable de diverses altérations à savoir la peroxydation lipidique, perturbation fonctionnelle des protéines, lésion du matériel génétique (cassure des brins nucléotidiques). Les systèmes de défense sont ainsi présents : principalement les Antioxydants (Vit E) Glutathion peroxydase. Ex : la Ménadione (précurseur biologique de la vit K)

 

Peroxydation lipidique

Au cours de ce processus le xénobiotique (ex : CCl₄) est transformé en métabolite (radical tricholorométhyl) et libère un radical réactif R*, ce dernier réagit avec les lipides et conduit à la formation de LOOH et L^*. Les lipides insaturés sont oxydés et coupés en petits fragments (alcènes, malondialdéhyde MDA, alcanes) qui sont eux-mêmes réactifs et se lient par des liaisons covalentes aux protéines.

Liaisons covalentes avec les protéines

Ce phénomène implique essentiellement les métabolites électrophiles et les groupements nucléophiles des protéines ou d’acides nucléiques. Par conséquent, certaines enzymes sont inactivées, des transporteurs membranaires et des protéines régulatrices sont altérés.

Déplétion en glutathion

Ex : Paracétamol.

Toxicité moléculaire indirecte

Les métabolites réactifs de plusieurs médicaments sont responsables d’une hépatite dont les aspects cliniques corrèlent avec une origine immunoallergique. Hépatite immunoallergique : (Halothane) : présence de protéines alkylées servant de cibles antigéniques. Hépatite auto-immune : (acide tiénilique) : présence d’autoanticorps anti   Cyt P450.

Toxicité cellulaire

Cytosquelette 

Par oxydation des thiols protéiques et formation des ponts disulfures entre les molécules d’actine puis des micro-agrégats protéiques responsables de la perturbation du réseau microfilamentaire (maintien de la forme membranaire). Il y aura par conséquent, apparition des boursouflures cytoplasmiques où la rupture conduit à la mort cellulaire.

Canal calcique 

Par oxydation des thiols protéiques.

Mitochondrie 

Par dysfonctionnement de la chaine respiratoire ceci par effet découplant ou par lésion de l’ADN_mt (Amiodarone) – Par inhibition de la β-oxydation (Acide valproïque) – par inhibition de la respiration par découplage de la phosphorylation oxydative et de la β-oxydation (Buprénorphine : hépatite cytolytique & stéatose microvésiculaire) – par transition de perméabilité mitochondriale (Acide valproïque) – par séquestration de la coenzyme A (Acide valproïque) – par des lésions induites par le stress oxydant (Névirapine).

Peroxysome 

Certains xénobiotiques (hormones stéroïdiennes : testostérone) provoquent une prolifération des peroxysomes par induction enzymatique. On constate une tumeur hépatique chez les rats.

ADN

L’Aflatoxine B1 le plus puissant cancérigène hépatique est une mycotoxine agissant comme un agent alkylant responsable d’une mutation somatique par formation d’un dérivé d’ADN (intervient au niveau d’initiation, promotion et les étapes du développement tumoral).

Synthèse protéique

Les amatoxines (champignon amanite) sont responsables d’une inhibition de la synthèse protéique par l’α-Amanitine.

Synthèse & transport de la bile 

Cholestase intrahépatique : suppression ou l’interruption de l’écoulement de la bile. -- Chlorpromazine : formation de complexes insolubles avec les acides biliaires, ce qui est à l’origine des interférences lors de la formation des micelles. -- Stéroïdes contraceptifs : Influence sur la captation sinusoïdale par perturbation de la fluidité membranaire. -- Il peut y avoir une perturbation du métabolisme des acides biliaires liée à un RE lisse hypertrophique et hypoactif.

Synthèse de l’hème

Hexacholorobenzène interfère avec la synthèse des porphyrines hépatiques par inhibition de la coproporphyrinogène oxydase et l’uroporphyrinogène décarbolxylase, ce qui engendre une coproporphyrinurie secondaire pouvant évoluer vers l’uroporphyrinurie et la porphyrie cutanée tardive.

Toxicité organique

• Hépatite (inflammation hépatique)
• Stéatose hépatique (accumulation anormale des graisses dans les hépatocytes)
• Cholestase (suppression ou interruption de l’écoulement biliaire)
• Cirrhose : (maladie chronique caractérisée par un dépôt de collagène dans le foie souvent à des causes toxiques)
• Cancérogenèse : carcinome hépatocellulaire (contraceptifs oraux, stéroïdes anabolisants androgéniques)

Les hépatotoxiques

Médicaments

Paracétamol

Le nom paracétamol vient de la contraction de para-acétyl-amino-phénol. Classe : Antalgique antipyrétique non salicylé, indiqué dans le traitement de la fièvre et des douleurs d’intensité faible à modérée. Le NAPQI (N-acétyl p-benzoquinone imine) est un métabolite hépatique toxique du paracétamol, aux doses thérapeutiques il est éliminé par conjugaison au glutathion. Aux doses toxiques les capacités des GSH sont dépassées, le métabolite toxique est en excès, il y aura création d’adduits fixés aux protéines hépatiques entrainant une dégradation des lipides membranaires et une perturbation de l’homéostasie calcique.

Produits industriels

Tétrachlorure de carbone (CCl₄)

C’est un solvant utilisé comme retardateur de flamme vermicide, son usage est diminué en raison de sa forte toxicité. Ce toxique est responsable des atteintes hépatiques et une hépatomégalie, ictère dès le 3^ème jour pouvant évoluer vers une insuffisance hépatique.

Plantes

Chardon à glu « Atractylis gummifera » 

Les principes toxiques : atractylate de potassium & la gummiférine ; ces deux substances inhibent la phosphorylation oxydative mitochondriale et le cycle de Krebs. L’hépatotoxicité se manifeste par une hépatite aiguë associant à la fois nécrose hépatocytaire et une stéatose microvésiculaire.

Champignons

Amatoxine

Les amatoxines sont des oligopeptides présents dans plusieurs genres de champignons vénéneux notamment l’amanite phalloïde. On compte 8 dont l’α-amanitine. Cette substance est directement responsable d’une lyse cellulaire par inhibition de la synthèse de l’ARN_p et par conséquent la synthèse des protéines.

Aliments

Alcool éthylique

CH₃CH₂OH est un solvant volatil hépatotoxique à forte concentration. L’éthanol est dégradé en acétaldéhyde (alcooldéhydrogénase) et en acétate (acétaldéhydedéhydrogénase). Ces deux étapes ont besoin de NAD (nicotinamide adénine dinucléotide) comme cofacteur. Ce système peut être saturé. A forte concentration, l’acétaldéhyde se lie par des liaisons covalentes avec le Cyt P450 2^E1 dont l’activité est induite par l’éthanol et d’autres protéines microsomales hépatiques (albumine ou la tubuline) causant une diminution quantitative et une altération qualitative des microtubules avec rétention protéique responsable d’une hépatomégalie. L’augmentation du rapport NADH/NAD au cours du processus d’oxydation d’alcool est responsable de l’inhibition de la pyruvate carboxylase et par conséquent la néoglucogenèse ce qui est probablement responsable d’une hypoglycémie alcoolo-induite. Les manifestations cliniques majeures : fibrose et cirrhose, carcinomes hépatocellulaires, stéatohépatites, stéatose macrovacuolaire.

 Drogues

Cocaïne

La cocaïne est responsable d’une production d’espèces réactives d’oxygène. Impliquée dans la nécrose et la stéatose microvésiculaire, par liaison irréversible de ses métabolites aux macromolécules cellulaires et augmentation importante de l’activité des ALAT.

Agents physiques

Radiothérapie

La radiothérapie est à l’origine des hépatites secondaires. Elle possède un effet direct sur les hépatocytes et les cellules de Kupffer, un effet indirect sur les vaisseaux sanguins (atteinte secondaire).