Pyrazinamide

Pyrazinamide: Une pyrazine qui est utilisée thérapeutiquement comme agent antituberculeux.

Classification

Parent Direct: Pyrazines

Royaume: Composés Organiques

Super Classe: Organoheterocyclique Composés

Classe: Diazines

Sous-Classe: Pyrazines

Indications

Pour le traitement initial de la tuberculose active chez les adultes et les enfants lorsqu’ils sont combinés avec d’autres agents antituberculeux.

Toxicité

Les effets secondaires comprennent les lésions hépatiques, les arthralgies, l’anorexie, les nausées et les vomissements, la dysurie, le malaise et la fièvre, l’anémie sidéroblastique, les effets indésirables sur le mécanisme de coagulation sanguine ou l’intégrité vasculaire, et les réactions d’hypersensibilité telles que l’urticaire, la prurite et les éruptions cutanées.

Toxicocinétique

Demi-vie: 9-10 heures (conditions normales)

Clairance rénale: Indisponible.

Mécanisme d’action:

Le pyrazinamide se diffère en M. tuberculosis, où l’enzyme pyrazinamidase convertit le pyrazinamide en acide pyrazinoique actif. Dans des conditions acides, l’acide pyrazinoique qui divulgue lentement se convertit en acide conjugué protoné, qui est censé diffuser facilement dans les bacilles et s’accumuler. L’effet net est que plus d’acide pyrazinoique s’accumule à l’intérieur du bacille à pH acide qu’à pH neutre.
On pensait que l’acide pyrazinoique inhibait l’acide gras synthase enzymatique (Fas) I, qui est nécessaire par la bactérie pour synthétiser les acides gras. Cependant, cette théorie aurait été actualisée (PMID: 11914348). Cependant, d’autres études ont reproduit les résultats de l’inhibition du FAS I en tant que mécanisme putatif d’abord dans le dosage des cellules entières de réplication de M. tuberculosis bacilli qui ont montré que l’acide pyrazinoique et son ester inhibent la synthèse des acides gras (PMID: 17101678). Cette étude a été suivie d’un essai in vitro de l’enzyme tuberculeuse Fas I qui a testé l’activité avec du pyrazinamide, de l’acide pyrazinoique et de plusieurs classes d’analogues de pyrazinamide. Le pyrazinamide et ses analogues ont inhibé l’activité des Fas purifiés Fas I (PMID: 17485499).

Il a également été suggéré que l’accumulation d’acide pyrazinoique perturbe le potentiel de la membrane et interfère avec la production d’énergie, nécessaire à la survie de M. tuberculosis à un site acide d’infection.

Il a également été démontré que l’acide pyrazinoique se lie à la protéine ribosomale S1 (RPSA) et inhibe la trans-traduction. Cela peut expliquer la capacité du médicament à tuer les mycobactéries dormantes (PMID: 21835980).

Sources:

• Drugbank.ca
• chem.nlm.nih.gov