Infliximab

Infliximab: L’infliximab est un inhibiteur des facteurs de la nécrose tumorale (TNF-alpha ou TNF-A) et un anticorps monoclonal chimérique  composé de régions constantes humaines (75%) et variables murines (25%) [A31469]. L’infliximab est produit par la technique d’ADN recombinant en utilisant une lignée cellulaire cultivée par perfusion continue. Le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-A) est une cytokine pro-inflammatoire clé impliquée dans les maladies inflammatoires chroniques [A31469]. Son hyperactivité et ses voies de signalisation étendues peuvent être observées dans les maladies inflammatoires où il active d’autres cascades pro-inflammatoires. En se liant à la fois à la sous-unité soluble et au précurseur lié à la membrane du TNF-A [A106], l’infliximab perturbe l’interaction de TNF-A avec ses récepteurs et peut également provoquer la lyse des cellules qui produisent du TNF-A [A106].

L’infliximab a été approuvé pour la première fois par la FDA en 1998 sous le nom de marché Remicade sous forme d’injection intraveineuse. Il est indiqué pour le traitement de divers troubles inflammatoires tels que la maladie de Chron chez les adultes et les enfants, la colite ulcéreuse adulte ou pédiatrique, la polyarthrite rhumatoïde en combinaison avec le méthotrexate, le spondyliti ankylosant, l’arthrite psoriasique et le psoriasie de la plaque [label FDA]. Dans les essais cliniques, de multiples perfusions d’infliximab ont montré une réduction des signes et symptômes de maladies inflammatoires et de l’induction de la rémission chez les patients qui ont eu une réponse inadéquate aux thérapies alternatives de première intention pour ce trouble [label FDA].

Il existe actuellement deux biosilimaires d’infliximab disponibles sur le marché américain qui démontrent un degré élevé de similitude avec le produit de référence, Remicade. Ils sont approuvés pour toutes les indications autorisées  du produit de référence. Inflectra, le premier  biosimilaire, a été approuvé en 2016. En décembre 2017, Ixifi, un deuxième biosimilaire développé par Pfizer, a été accordé par la FDA.

Indications

• Indiqué pour réduire les signes et symptômes et induire et maintenir une rémission clinique chez les patients adultes ou les jeunes enfants (= 6 ans) atteints de maladie de Crohn modérément ou sévère
• Indiqué pour réduire le nombre de fistules entérocutanées et rectovaginales drainantes et maintenir la fermeture de la fistule chez les patients adultes atteints de fistulation ** Crohn’s Disease **.
• Indiqué pour réduire les signes et symptômes au niveau des muqueuses, induire et maintenir la rémission clinique et la guérison muqueuse, et reduire l’utilisation des corticostéroïdes chez les patients adultes ou les enfants (= 6 ans) avec une colite ulcéreuse modérément à modéré ** ** qui ont eu une réponse inadéquat à la thérapie conventionnelle.
• Indiqué pour, en combinaison avec le méthotrexate, en réduisant les signes et symptômes, inhibant la progression des dommages structurels et améliorant la fonction physique chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévère **.
• Indiqué pour réduire les signes et symptômes chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante active **.
• Indiqué pour réduire les signes et symptômes de l’arthrite active, l’inhibition de la progression des dommages structurels et l’amélioration de la fonction physique chez les patients atteints d’arthrite psoriatique **.
• Indique pour le traitement des patients adultes atteints de psoriasis de plaque sévère chronique (c.-à-d.

Classification

Parent Direct: Peptides

Royaume: Composés Organiques

Super Classe: Organique Acides

Classe: Acides Et Dérivés Carboxyliques

Sous-Classe: Acides Aminés, Peptides Et Analogues

Toxicité

Dans une étude de toxicité aiguë, le NOAEL de l’infliximab intraveineux chez le rat était de 50 mg / kg. Dans une étude d’animaux à dose répétée, les valeurs NOAEL de l’infliximab intraveineux étaient de 50 mg / kg chez le rat à 2 semaines après 3 doses et 40 mg / kg / jour chez la souris à 6 mois [MSD].

Le potentiel toxicologique de l’infliximab chez l’homme n’a pas encore été entièrement établi. Selon une étude analogue d’anticorps, l’infliximab ne devrait pas induire des effets tumorigènes, clastogènes ou mutagènes. Aucune altération de la fertilité n’a été observée dans une étude de toxicité de fertilité et de reproduction générale avec l’anticorps de souris analogue utilisé dans l’étude de toxicité chronique de 6 mois [Label FDA].

Toxicocinétique

Demi-vie: La demi-vie médiane terminale de l’infliximab est de 7,7 à 9,5 jours. Les données sont basées sur une étude pharmacocinétique chez les patients atteints de la maladie de Crohn, du psoriasis en plaque et de la polyarthrite rhumatoïde recevant une seule dose d’infliximab [label FDA].

Clairance rénale: Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, la clairance corporelle totale (CL) de l’infliximab après des doses uniques de 5 mg / kg et 10 mg / kg était respectivement de 18,4 ml / h et 14,3 ml / h. Dans une étude de thérapie d’entretien, plusieurs perfusions d’infliximab (à la semaine 0, 2 et 6) à la même dose de 5 mg / kg et 10 mg / kg ont entraîné une CL de 15,2 ml / h et 15,2 ml / h, respectivement [A31469 ].

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le CL de l’infliximab après une perfusion de dose unique de 5 mg / kg, 10 mg / kg et 20 mg / kg était de 11 ± 7,5 ml / h, 11,4 ± 5 ml / h et 11 ± 8,9 ml / H, respectivement [A31469].

Le développement d’anticorps contre l’infliximab a augmenté la clairance de l’infliximab [label FDA].

Mécanisme d’action:

L’infliximab est un IgG1, un anticorps monoclonal qui se lie aux formes solubles et transmembranaires de TNF-A avec une affinité élevée pour perturber la signalisation en cascade pro-inflammatoire. La liaison de l’anticorps au TNF-A empêche le TNF-A d’interagir avec ses récepteurs. L’infliximab ne neutralise pas le TNF-A (lymphotoxine-A), une cytokine apparentée qui utilise les mêmes récepteurs que TNF-A [label FDA]. Les actions bloquées du TNF-A conduisent en outre à une régulation négative des cytokines pro-inflammatoires locales et systémiques (c’est-à-dire IL-1, IL-6), réduction des lymphocytes et la migration des leucocytes vers des sites d’inflammation, l’induction de l’apoptose des cellules productrices de TNF (c’est-à-dire. Monocytes activés et lymphocytes T), augmentation des niveaux d’inhibiteur du facteur nucléaire – et réduction de la réduction des molécules d’adhésion endothéliale et des protéines de phase aiguë [A31469]. Ses actions inhibitrices sur le TNF-A ont été démontrées dans les fibroblastes humains, les cellules endothéliales, les neutrophiles, B et les tlymphocytes et les cellules épithéliales [label FDA]. L’infliximab atteunate également la production d’enzymes dégradant les tissus synthétisées par des synoviocytes et / ou des chondrocytes. Selon une étude transgénique de souris qui a développé une polyarthrite en raison des niveaux considérables de TNF-A humain, l’infliximab a diminué la synovite et les érosions articulaires dans l’arthrite induite par le collagène et permet aux articulations érodées de guérir [étiquette FDA].

Sources:

• Drugbank.ca
• chem.nlm.nih.gov