Les anticancéreux

Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement importante au sein d’un tissu normal de l’organisme, de telle manière que la survie de ce dernier est menacée.

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Chimiothérapie

Classification des agents cytotoxiques selon le mécanisme d’action :

Interaction directe avec l’ADN

1. Agents alkylants

Les agents alkylants sont appelés ainsi à cause de leur pouvoir d’ajouter des groupements alkyle électrophiles à divers groupes électronégatifs dans des conditions présentes au sein des cellules.  Ils établissent des liaisons covalentes avec l’ADN et inhibe la réplication et la transcription. Ce mécanisme est derrière  la formation des radicaux lipidiques RLO qui attaquent les brins d’ADN en provoquant des cassures responsables de mutagenèse et de cancérogenèse.

Conséquences : les radicaux libres agissent pendant toutes les phases du cycle cellulaire.

• Modification chimique des bases nucléiques.
• Formation des ponts inter et intra brins par déphosphatation responsable de nombreuses délétions.

Une réparation efficace au sein de la cellule cible est traduite par un échec thérapeutique.

Classification

Agents alkylants mono-fonctionnels : n’ayant qu’un seul lien chimique avec le DNA.

Agents alkylants bi-fonctionnels : créent des ponts entre différents secteurs d’ADN.

Moutardes azotés : Cyclophosphamide.

Le site principal d’alkylation: Azote en position 7 de la guanine par les deux groupements chloréthylamine

-N-CH2-CH2-Cl,  qui se transforment en fonction aziridinium responsable du mauvais appariement avec la thymine ce qui conduit à la rupture du brin de DNA.

 

Busulfan : dérivé de l’acide méthane sulfonique CH₃SO₂OH.

Nitroso-urés : fotémustine.

2. Apparenté aux alkylants

Dérivés de platine : Cisplatine et la Carboplatine

Les dérivés de la platine ne possèdent pas de groupements alkyl mais ont la même action sur l’ADN. Ils pénètrent dans la cellule par diffusion passive et transport actif, où le Pt²⁺ forme des liaisons avec l’ADN.

Les deux Cl^– et les deux autres complexes des composés comportant du platine ont un état d’oxydation 4+ ou 6+ peuvent être échangés avec des atomes nucléophiles notamment l’azote du DNA.

Le carboplatine possède un groupe carboxyle ester à la place du chlore. Ces groupes sont plus difficilement déplacés, expliquant la nécessité d’utiliser des concentrations plus fortes que le cisplatine, cependant, il possède une faible toxicité rénale et neurologique.

Toxicité de la cisplatine

Un surdosage en cisplatine se traduit par :

• Défaillance rénale et hépatique.
• Toxicité neurologique.
• Dépression médullaire (aplasie médullaire)

Traitement : uniquement symptomatique, aucun antidote et l’hémodialyse est inutile à cause de la forte fixation aux protéines plasmatique.

Mitomycine 

C’est un Antibiotique  à effet alkylant qui forme des adduits sur l’ADN.

Son action est particulièrement marquée lors des phases G1 et S du cycle cellulaire.

Dacarbazine : agit en libérant à l’intérieur de la cellule du diazométhane qui joue le rôle d’agent alkylant donneur du groupe méthyl CH₃ plus actif. Elle est utilisée dans le traitement de la maladie hodgkin et les mélanomes. La Procarbazine  inhibe la polymérisation de l’ADN, elle est utilisée dans le traitement de la maladie de Hodgkin.

3. Agents intercalants

Ceux sont des molécules polycycliques coplanaires qui ont la propriété de se glisser entre deux paires de bases contigües de l’ADN et causer à la fois un écartement et une rotation des paires de base responsables de la diminution de la spiralisation de l’ADN et par conséquent, un empêchent la progression des ARN et ADN polymérases (réplication et transcription). Il en résulte une génération massive d’ERO qui établissent des liaison irréversible avec les topoisomérases II responsable des cassures mono et bicaténaires.

Exemple : les Anthracyclines : Doxorubicine et Adriamycine responsables de la cardiotoxicité par génération d’ERO.

4. Agents scindants

Les agents scindant agissent par formation de radicaux libres responsables de multiples cassures d’ADN et de l’inhibition des mécanismes de réplication et de transcription.

Bléomycine

C’est un mélange de peptides de faible poids moléculaire dont la structure comporte un site de liaison avec l’ADN ; le peptide S, et un site de fixation du Fe. Les ions ferreux subissent alors une oxydation spontanée en ions ferriques, l’électron ainsi libéré forme des radicaux libres responsables de multiples ruptures des liaisons  phosphodiester entre les bases  de l’ADN créant des coupures mono et bicaténaires.

 

Interactions indirectes avec l’ADN

Action en amont

Anti-métabolites 

Ceux sont de faux substrats qui s’incorporent à la place des bases puriques ou pyrimidiques inhibant ainsi leurs voies de synthèse.

1) Antifolates : Méthotréxate.

Le méthotrexate est un analogue de l’acide folique qui inhibe la dihydrofolate réductase, enzyme clés de synthèse des bases puriques et de la thymidine.

2) Anti purines | pyrimidines 

Acceptés comme substrats aux bases puriques, inhibent la synthèse d’ADN.

Antipurines : 6 Mercaptopurine : prodrogues dont l’action nécessite une phosphorylation préalable en  6-thionucléotides  par HGPRTase.

Antipyrimidine : S’incorporent dans le métabolisme des  bases pyrimidiniques et seront métabolisés en dérivés mono, di et triphosphates qui  perturbent  la structure tridimensionnelle du DNA (inhibiteur de synthèse).

Certains inhibent aussi les ADN polymérases (cytarabine).

Certains inhibent aussi la thymidylate synthétase comme le 5-fluorouracile(5-FU), un radical fluor est inséré à la place d’un radical hydrogène en position 5, là où un hydrogène est remplacé par un radical méthyle pour obtenir une molécule de thymine.

3) Inhibiteurs des topoisomérases I et II :

Les topoisomérases I et II sont des enzymes de spiralisation et de déspiralisation de l’ADN, elles effectuent des coupures sur 1 ou 2 brins puis les réparent ce qui explique la diminution de torsions lors des réplications.

Les inhibiteurs des topoisomérases inhibent le processus de réparation, les coupures sont alors définitives et conduisent à l’apoptose.

Inhibiteurs TP I : dérivés de la Camptothécine.

Inhibiteurs TP II : dérivés de la Podophyllotoxine.

Action en aval : poison du fuseau (antimitotiques au sens strict)

Ils inhibent le cycle cellulaire lors de la migration des chromosomes le long du tubule du fuseau vers les pôles avant la séparation des 2 cellules, ce mécanisme est responsable du déclenchement de l’apoptose.

Alcaloïdes de la pervenche : vinblastine et vincristine

Ils empêchent la formation de la tubuline au niveau du fuseau par fixation sur β-tubuline et blocage de sa polymérisation avec l’alpha-tubuline en microtubules : les cellules sont bloquées en métaphase.

Les taxanes

Les taxanes modifient le rapport tubuline soluble / tubuline polymérisée en favorisant la polymérisation excessive  et la création de microtubules anormalement stables ce qui conduit à un arrêt du cycle cellulaire en G2- M.

Toxicocinétique

L’Absorption par voie IV est complète, variable per Os, la distribution varie aussi selon des facteurs physiopathologiques à savoir : la structure corporelle du malade, la formation des foyers inflammatoires pathologiques : ascites qui constituent le troisième compartiment de distribution.

Toxicité

La toxicité des anticancéreux est due à leur non spécificité d’action.

1. Toxicité immédiate

La toxicité immédiate apparait quelques heures voire quelques jours après la première administration et durent quelques heures à 8 semaines, elle est en général réversible.

Toxicité hématologique 

• Réversible, non cumulative, dose dépendante le plus souvent.
• Elle se manifeste par une destruction des cellules souches hématopoïétiques conduisant ainsi à neutropénie, thrombopénie, et une anémie.

Traitement : administration de facteurs de croissance G-CSF/GM-CSF, érythropoïétine.

Toxicité gastro-intestinale

• Elle se manifeste par une destruction de l’épithélium buccal, des diarrhées.

Traitement: administration de:  anti 5HT3, antiD2, antiNK1.

Toxicité dermatologique

• Elle se manifeste par des troubles de cicatrisation, alopécie.

Traitement : réfrigération du cuir chevelu.

Néphrotoxicité

• Méthotréxate: précipitation du métabolite, obstruction de la filtration glomérulaire.
• Cisplatine : nécrose tubulaire.
• Cyclophosphamide: néphrotoxicité induite par l’acroléine (métabolite).

Neurotoxicité

Neuropathie centrale : Cytarabine responsable d’épilepsies.

Neuropathie périphérique : dérivés de la Platine.

Toxicité retardée

Les alkylants sont responsables de myélotoxicité, cardiotoxicité, reprotoxicité cancérogenèse.

Contre-Indications

Il est contre-indiqué de prendre un traitement anticancéreux en cas de : grossesse ou allaitement, altération de l’état général, syndromes infectieux évolutifs et des réactions d’hypersensibilté.

Il faut aussi prendre en considération les interactions médicamenteuses nombreuses des anticancéreux avec d’autres substances : par exemple : méthotrexate et les salicylés qui augmente le risque d’hématotoxicité.

Résistance

La résistance aux anticancéreux peut être naturelle comme la réponse négative à un traitement cytotoxique soit par inaccessibilité de la cible (Barrière hématoencéphalique, vascularisation) ou bien une biotransformation intense qui inactive la substance, ou bien une concentration cytotoxique intracellulaire faible  due à une défaillance dans le système de transport ou une surexpression de la glycoprotéine P (PGP).

Cette résistance peut aussi être acquise comme la transformation d’une tumeur sensible au traitement en une tumeur insensible par surexpression du gène apoptotique.

Analyse Toxicologique

Le dosage est fondamental dans le suivi des chimiothérapies à fin de:

• Evaluer le risque de toxicité ;
• Adapter individuellement les doses.

Techniques

• HPLC/UV visble, SM SM.
• SAA (Pour les dérivés de Pt).
• CPG (cyclophosphamide).

Hormonothérapie

Le principe repose sur le blocage de l’hormone responsable du développement tumoral par:

• Castration physique (ovariectomie)
• Castration chimique: administration d’analogues hormonaux.
• Administration d’Anti-hormones ou des Antiaromatases.

Immunothérapie

Fait appel à la stimulation des défenses propres du malade par des méthodes dites non-spécifiques : c’est le cas des instillations endovésicales de BCG qui permettent de guérir les cancers de vessie non infiltrant.

L’utilisation  cytokines qui agissent sur l’immunité cellulaire est aussi possible: il s’agit surtout de l’Interféron alpha et de l’Interleukine 2, qui ont démontré une activité certaine dans le traitement des formes évoluées d’adénocarcinomes du rein.

Polychimiothérapie

Le principe repose principalement sur la majoration de l’activité anticancéreuse par administration simultanée d’une ou de plusieurs substances anticancéreuse à condition qu’il n’y ait pas de majoration de la toxicité.

La thérapie anticancéreuse ciblée

Sur des Récepteurs

Elles utilisent des composés dirigés contre les cibles moléculaires spécifiquement activées dans la carcinogenèse et la croissance des tumeurs.

Exemple : Agents dirigés contre des antigènes à la surface de cellules : Rituximab est un anticorps chimérique murin humanisé contre l’antigène CD 20 présent à la surface des lymphocytes B.

Sur la signalisation intracellulaire (cyclines dépendantes des kinases)

Ce sont des protéines qui contrôlent le cycle cellulaire. Pour être actives, les kinases doivent être associées à un autre type de protéine, les kinases cyclines-dépendantes ou « Cdks ».  Ces protéines décident si la cellule réussit ou échoue à travers les différents contrôles du cycle cellulaire (check points).

Le Flavopiridol® est un inhibiteur des kinases cyclines dépendantes (Cdks).

L’angiogénèse 

La tumeur assure sa vascularisation grâce à une libération massive de facteurs de croissance vasculaire : le VEGF pour créer un réseau de cellules endothéliales qui lui assure l’approvisionnement en nutriments, oxygène et parfois en facteurs de croissance souvent nécessaires à la survie des cellules tumorales.

LAvastin® : anticorps monoclonal thérapeutique dirigé contre VEGF pour l’empêcher à se fixer sur les cellules endothéliales. Le but du traitement est couper l’approvisionnement en sang des tumeurs, un processus qui est critique pour la croissance et le développement de métastases des tumeurs.

Thérapie génique

Il s’agit d’introduire, via un virus inactivé, un gène sain dans le génome d’une cellule cancéreuse soit pour suppléer à un gène déficient, soit pour induire la synthèse d’une substance destinée rendre la cellule cancéreuse reconnaissable pour les lymphocytes.

On compte 03 principales stratégies :

• Stratégie du géne suicide : on fait parvenir dans les cellules tumorales le gène de la thymidine kinase du virus de l’herpès, qui va donc synthétiser la protéine TK. Dans un 2^ème temps, le patient recevra du Ganciclovir qui détruit toutes les cellules  contenant la TK.
• Stratégie par activation des défenses immunitaires naturelles.
• Suppléer à un gène déficient (gène RAS, P53).