L’asthme « respiration difficile », est une maladie du système respiratoire touchant les voies aériennes inférieures et notamment les bronchioles, définie comme étant une gêne respiratoire à l’expiration caractérisée par dyspnée sifflante, variable, souvent nocturne, réversible spontanément ou sous l’effet du traitement. Il se déclare à tout âge, apparaît, disparaît, ou persiste avec une variabilité imprévisible.

Mécanisme physiopathologique

1- bronchoconstriction: liée à la contraction des muscles lisses bronchiques, de survenue rapide, de durée brève.    

2- l’œdème inflammatoire: de la muqueuse bronchique,  de survenue plus lente, de durée plus longue.

3- l’hypersécrétion bronchique: d’un mucus épais, de survenue plus lente, de durée plus longue

Plusieurs facteurs influençant ce mécanisme à savoir : l’exercice physique, infection virale, tabagisme, médicaments, environnement.

Schéma thérapeutique

  • Le traitement de la manifestation aiguë qui est la crise d’asthme ;
  • Le traitement préventif (de fond) de la survenue des crises.

On conçoit ainsi les différents abords du traitement des maladies obstructives :

La théophylline

La théophylline est un alcaloïde du type méthylxanthine. Il s’agit de la 1,3-diméthyl xanthine. Le noyau de base est un noyau purine.

Cette substance se trouve à faibles concentrations dans les grains de café, feuilles de thé, à des concentrations significatives dans les préparations synthétiques.

C’est une poudre blanche cristallisée peu soluble dans l’eau, soluble dans le méthanol, PKa : 8,6.

La théophylline est un puissant bronchodilatateur qui possède une action directe sur les fibres musculaires lisses bronchiques.

Formes pharmaceutiques disponibles

On utilise actuellement la théophylline base, hydratée ou non et des dérivés qu’on peut subdiviser en 4 groupes :

  • Les sels de théophylline.
  • Les dérivés substitués en 7.
  • Les dérivés substitués en 7 et 8.
  • L’enprophylline (3-propylxanthine).

Parfois associée à d’autres substances notamment à l’éphédrine, à des sédatifs comme le phénobarbital, hydroxyzine.

Présentations galéniques nombreuses : les comprimés, les sirops, les suppositoires, les aérosols, formes transdermiques  mais aussi : les formes à action retardée ou à les formes à libération continue programmée.

Pharmacocinétique

Absorption orale est rapide, la résorption rectale irrégulière variable d’un sujet à l’autre.

La théophylline grâce à son caractère lipophile passe dans le lait maternel, les barrières : placentaire et hémato-encéphalique.

Métabolisme : 70% hépatique, les principales réactions sont : oxydation et déméthylation. Chez le prématuré, la théophylline est partiellement transformée en caféine.

Elimination : majoritairement rénale, 10% de la dose administrée est éliminée sous forme inchangée, 40% sous forme d’acide 1-3-diméthylurique, 20% sous forme d’acide 1-méthylurique et 20% sous forme de 3-méthylxanthine.

Le t ½ d’élimination varie en fonction des facteurs suivants :

  • Age: prématuré (t ½ : 30 heures), adulte (t ½ : 4 heures)
  • Etats physiopathologiques: insuffisance hépatique, grossesse (augmentation).
  • Tabagisme: diminue le t ½
  • Médicaments: inhibiteur ou inducteurs enzymatique de la CYP450.

PDE : Une phosphodiestérase est une enzyme hydrolysant les liaisons phosphodiester, un groupe de liaisons riche en énergie reliant entre eux des atomes de phosphore dans un groupement phosphate et deux autres molécules via deux liaisons ester.

La ryanodine est un alcaloïde extrait de plantes qui modifie le fonctionnement de certains canaux calciques intracellulaires comme ceux portés par le réticulum sarcoplasmique et appelés récepteurs de la ryanodine (RyR).

Mécanisme d’action

Inhibition des récepteurs présynaptiques de l’adénosine (par analogie structurale) et augmentation de la libération des cathécolamines responsable de :

  • Accélération du rythme cardiaque avec possibilité de palpitations.
  • Stimulation du système nerveux central avec augmentation de la vigilance et parfois de l’anxiété.
  • Bronchodilatation, ou plus précisément effet antagoniste de la bronchoconstrition provoquée par l’adénosine chez l’asthmatique. Parallèlement, il y a lieu d’une stimulation respiratoire par action centrale, ce qui explique que la théophylline et la caféine soient utilisées pour la prévention de l’apnée du nouveau-né.

Inhibition de phosphodiesterase PDE (non spécifique) et blocage de la dégradation de l’AMPc et augmentation de sa concentration intracellulaire.

Augmentation  du [Ca2+] intracellulaire : probablement en activant les récepteurs à la ryanodine, la concentration de Ca2+ dans le cytoplasme des muscles squelettiques et du muscle cardiaque et augmentent leur force de contraction.

L’inhibition de la libération d’autacoïdes (In vivo) : la théophylline  diminue la libération d’autacoïdes (histamine et bradykinine) par les mastocytes.

Propriétés pharmacologiques de la théophylline

Cœur : effets chronotrope (+) inotrope (+) directs ou indirects par libération des cathécolamines.

SNC : dépend de la dose : action psychostimulante à doses modérées, convulsions à fortes doses.

Rein : diurèse faible par augmentation de la filtration glomérulaire et la réabsorption tubulaire du sodium.

Secrétions: élévation des sécrétions gastriques, médullo-surrénaliennes (catéchols) et le taux plasmatique de la rénine.

Interactions

Augmentation des concentrations plasmatiques de la théophylline inhibiteurs du CYP1A2 et du CYP3A4 cimétidine,

Érythromycine, méthotrexate, œstrogènes

diminution des concentrations plasmatiques de la théophylline inducteurs du CYP1A2 et du CYP3A4 Rifampicine, phénobarbital,

phénytoïne, aminoglutéthimide,

carbamazépine.

– Tabac, marijuana

Modification du taux d’excrétion des métabolites urinaires Inhibition de la xanthine oxydase – Allopurinol

Toxicité de la théophylline

La marge thérapeutique de la théophylline est  étroite et est responsable d’intoxications accidentelles ou volontaires, parfois graves ou mortelles.

Les effets toxiques apparaissent à partir de théophyllinémies  supérieures à 20 mg/l chez l’adulte.

Troubles digestifs: NVD.

Troubles neurologiques : hallucinations/convulsions.

Troubles cardiovasculaires: tachycardie sinusale quasi constante, hypotension, collapsus.

Troubles métaboliques: Hyperglycémie/hypokaliémie/hypophosphorémie/acidose métabolique

  • Aussi: une hypoMg et une hyperCa ++ par stimulation adrénergique de la sécrétion de la PTH.

Traitement de l’intoxication

Traitement Evacuateur :  – L .G  en cas d’ingestion récente (< 1 h) d’une dose importante ou de formes LP

-Charbon activé : 50g, 1g/Kg pour un enfant.

Traitement symptomatique : 

– Correction des troubles hydro- électrolytiques et de l’acidose et l’hypokaliémie.

– Traitement des convulsions : (Diazépam),Ventilation assistée.

– Remplissage vasculaire.

Traitement épurateur :  Hémoperfusion ,Hémodialyse.

Analyse toxicologique

Détection : sang, sérum, urine, LLG ,salive etc.

Extraction : solvant peu polaire (dichloroéthane): pH alcalin  puis  Identification : CCM: Rf= 0,75.

Réactions colorées : non spécifiques.

Alcaloïdes :  DRAGENDORFF : rouge orangé , BOUCHARDAT : précipité blanc

Beses xanthiques : Amalic acide test : jaune/violet

Méthodes immunologiques de type compétition :EMIT, FPIA (cobas)

Méthodes séparatives :

-HTPLC : pic à 275nm ; LD : 20 ng (interférence avec les bases xanthiques).

HPLC en phase inverse et détecteur UV-DAD,

-CG- SM, CPG avec détecteur thermoionique.

Dosage( cobas integra 400) :- sérum ou Plasma hépariné non hémolysé,  éviter les chélateurs calciques ou de Mg , Après équilibre : 5 demi-vie

Interférence : -bases xanthiques (pas d’Interférence  significative)

-hémolyse, ictère, lipémie   ,   protéines    :  10%

Discussion : I.T étroit, E.I potentiels, grande variabilité individuelle. Pas de trt de choix chez l’enf, ni en IV qu’en échec des trt classiques. Trt de choix pour Asthme et autres bronchospasme mais

Reste un dernier recours avec surveillance clinique et biologique rigoureuses.

 

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