Miglustat

Miglustat: Miglustat est un médicament utilisé pour traiter la maladie de Gaucher. Il inhibe l'enzyme glucosylcéramide synthase, une enzyme essentielle pour la synthèse de la plupart des glycosphingolipides. Il n'est utilisé que pour les patients qui ne peuvent pas être traités avec une thérapie de remplacement enzymatique par l'imiglucérase. Miglustat est commercialisé sous le nom commercial Zavesca. Miglustat est désormais le premier et le seul traitement approuvé pour les patients atteints de la maladie Niemann-Pick Type C (NP-C). Il a récemment été approuvé pour le traitement des symptômes neurologiques progressifs chez les patients adultes et pédiatriques de l'Union européenne, du Brésil et de la Corée du Sud. Miglustat a été développé pour la première fois comme agent anti-VIH dans les années 1990. Cependant, l'expérience clinique avec Miglustat a montré que les niveaux thérapeutiques du médicament ne pouvaient pas être obtenus chez les patients sans incidence élevée d'effet indésirable.

Classification

Parent Direct: Pipéridines Royaume: Composés Organiques Super Classe: Organoheterocyclique Composés Classe: Pipéridines Sous-Classe: Pyrimidines Et Dérivés De Pyrimidine

Indications

Pour le traitement des patients adultes atteints de la maladie de Gaucher de type 1 légère à modéré (non neuropathique) pour qui le traitement de remplacement enzymatique n'est pas une option thérapeutique (par exemple en raison de contraintes telles que l'allergie, l'hypersensibilité ou un mauvais accès veineux). Maintenant approuvé dans certains pays pour le traitement des symptômes neurologiques progressifs chez les patients adultes et pédiatriques atteints de la maladie Niemann-Pick de type C (NP-C).

Toxicité

Miglustat a été administré à des doses allant jusqu'à 3000 mg / jour (environ 10 fois la dose de départ recommandée administrée aux patients Gaucher) pendant six mois chez les patients positifs sur le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Les événements indésirables observés dans les études de VIH comprenaient la granulocytopénie, les étourdissements et la paresthésie. La leucopénie et la neutropénie ont également été observées dans un groupe similaire de patients recevant 800 mg / jour ou plus.

Toxicocinétique

Demi-vie: La demi-vie effective de Miglustat est d'environ 6 à 7 heures. Clairance rénale: Indisponible.

Mécanisme d'action:

Miglustat fonctionne comme un inhibiteur compétitif et réversible de l'enzyme glucosylcéramide synthase, l'enzyme initiale dans une série de réactions qui entraîne la synthèse de la plupart des glycosphingolipides. L'objectif du traitement avec Miglustat est de réduire le taux de biosynthèse de glycosphingolipide afin que la quantité de substrat de glycosphingolipide soit réduite à un niveau qui permet à l'activité résiduelle de la glucocerébrosidase déficiente glucocerebroside dans les macrophages. Des études in vitro et in vivo ont montré que le miglustat peut réduire la synthèse des glycosphingolipides à base de glucosylcéramide. Dans les essais cliniques, Miglustat a amélioré le volume du foie et de la rate, ainsi que la concentration d'hémoglobine et le nombre de plaquettes. L'inhibition de la synthèse des glycosphingolipides a également montré que la réduction du stockage intracellulaire des lipides, améliore l'absorption endosomale en phase fluide et normalise le transport lipidique dans les lymphocytes B de sang périphérique des patients NP-C, ce qui entraîne une diminution de l'accumulation potentiellement neurotoxique des gnagliosides G M2 et G M3 , LACTOSYLCERAMIDE ET GLUCOSYLCERAMIDE, empêchant peut-être de nouveaux dommages neuronaux. D'autres études ont également suggéré que le miglustat peut moduler indirectement l'homéostasie du calcium intracellulaire par ses effets sur les niveaux de glucosylcéramide, et des preuves ont montré qu'un facteur initiant dans la pathogenèse du NP-C peut être altéré l'homéostasie calcique liée au stockage des sphétosines. Par conséquent, l'effet que Miglustat exerce sur les niveaux de calcium intracellulaire peut influencer un mécanisme pathogène sous-jacent important de NP-C. Sources:

• Drugbank.ca
• chem.nlm.nih.gov

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