Toxicité mitochondriale – Inhibiteurs de l’ATP Synthase

L’ATP synthase est une enzyme localisée dans la membrane interne mitochondriale, cette enzyme catalyse la synthèse de l’ATP à partir de l’ADP et le Pi en utilisant le potentiel de Protons. Elle est la principale source aérobie d’ATP dans les cellules ^[1]Boyer PD. 1997. The ATP synthase—a splendid molecular machine. Annu. … Continue reading . Le fonctionnement de cette enzyme est réversible. Dans certaines conditions, elle peut fonctionner comme une ATPase pour hydrolyser l’ATP et générer un potentiel de protons. Malgré son évolutivité, l’ATP synthétase mitochondriale est une protéine bien conservée, et il n’est pas surprenant que beaucoup de ses inhibiteurs connus sont d’origine naturelle, la plupart proviennent des champignons. Des antibiotiques (inhibiteurs) ont été intensivement recherchés, isolés, et étudiés en raison de leur toxicité sélective et puissante contre les autres des champignons. Des exemples de mycotoxines possédant une activité inhibitrice significative à l’égard de l’ATPase, ceux sont les aurovertines A-E, leucinostatines A et B, et venturicidine ossamycine, efrapeptine, et les inhibiteurs classiques de l’ATPase mitochondriale, les oligomycines A-D.

La consommation du riz contaminé par la mycotoxine citreoviridine également un inhibiteur de l’ATPase mitochondriale, provoque des symptômes cardiaques aigus béri-béri cardiaques (convulsions,
vomissements, paralysie ascendante, et un arrêt respiratoire) chez l’homme et les animaux de laboratoire. L’injection de l’oligomycine à des rats provoque une inhibition marquée de la consommation d’oxygène et une sévère acidose lactique sans changement de la PO2 artérielle ^[2]Lardy HA. 1980. Antibiotic inhibitors of mitochondrial energy transfer. … Continue reading. Les mécanismes d’inhibition de l’ATPase par les mycotoxines impliquent la liaison la sous-unité F1 ou à la sous-unité F0 de l’enzyme pour bloquer la conduction protonique. Dans les mitochondries isolées, les valeurs de CI50 pour l’inhibition de l’ATPase pour toutes les mycotoxines varient de 0,1 à 5,0 nmol / mg de protéines ^[3] Ueno Y. 1985. The toxicology of mycotoxins. Crit. Rev. Toxicol. 14:99–132. Les valeurs de la dose létale 50 (DL50) (par voie intrapéritonéale et sous-cutanée) sont de l’ordre de 1 à 10
mg / kg chez le rat et la souris. Bien que les mycotoxines soient les inhibiteurs les plus puissants de l’ATP synthase mitochondriale, de nombreux autres composés et classes de composés partagent cette même activité. Par exemple :  les flavonoïdes d’origine naturelle ^[4]Wei YH, Lin TN, Hong CY, Chiang BN. 1985. Inhibition of the mitochondrial Mg … Continue reading, un antagoniste des récepteurs bêta-adrénergiques couramment utilisés : le propranolol, les anesthésiques locaux, l’herbicide Paraquat, plusieurs pyréthrinoïdes et éventuellement le DDT et le parathion, le diéthylstilbestrol, plusieurs colorants cationiques, et les composés organostanniques ^[5]Petrescu I, Tarba C. 1997. Uncoupling effects of diclofenac and aspirin in … Continue reading.