Vinorelbine

Vinorelbine: La vinorelbine est un médicament de chimiothérapie anti-mitotique qui est utilisé dans le traitement de plusieurs types de tumeurs malignes, y compris le cancer du sein et le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) [L1998]. Il a été initialement approuvé aux États-Unis dans les années 1990 pour le traitement du CPNPC [L2010].

Il s’agit d’un alcaloïde Vinca de troisième génération. L’introduction de médicaments de troisième génération (vinorelbine, gemcitabine, taxanes) dans la combinaison de platine a amélioré la survie des patients atteints de RSCLC avancé, avec des résultats très similaires des différents médicaments. Les toxicités du traitement sont considérables dans le cadre du traitement combiné [A32347].

Une étude a été réalisée sur le taux de clairance de la vinorelbine sur les individus avec diverses mutations polymorphonucléaires uniques. Il a été constaté qu’il y avait une variation de 4,3 fois dans la clairance de la vinorelbine à travers la cohorte, suggérant une forte influence de la génétique sur la clairance de ce médicament [L2002].

Classification

Indisponible.

Indications

Le tartrate de vinorelbine est indiqué pour les adultes dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules avancé (CBNPC), en tant que thérapie unique ou en combinaison avec d’autres médicaments chimiothérapeutiques [L1998].

Utilisé dans le lymphome hodgkinaire en rechute ou réfractaire, en combinaison avec d’autres agents de chimiothérapie [L2011].

Pour le traitement de la tumeur desmoïde ou de la fibromatose agressive, en combinaison avec le méthotrexate [L2011].

Pour le traitement du cancer de la tête et du cou de cellules épidermoïdes récurrentes ou métastatiques [L2011].

Pour le traitement du cancer de l’ovaire récurrent [L2011].

Pour le traitement du cancer du sein métastatique, chez les patientes précédemment traitées par anthracyline et / ou thérapie par le taxane [L2011].

Pour le traitement du cancer avancé du sein HER2 positif, résistant au trastuzumab chez les patientes précédemment traitées par un taxane, en combinaison avec le trastuzumab et l’évérolimus [L2011].

Toxicité

En raison du large éventail d’effets indésirables de ce médicament, la toxicité de est classée en systèmes d’organes [L1998].

** Hématologique: ** La granulocytopénie était la principale toxicité limitant la dose avec le traitement du tartrate de la vinorelbine; Il est généralement réversible et non cumulatif. Dans une étude, la granulocytopénie a entraîné des hospitalisations pour la fièvre et / ou la septicémie dans 8% du CBNPC et 9% des patientes atteintes d’un cancer du sein [L1998].
Les décès infectieux (septiques) sont survenus chez environ 1% des patients. Une anémie de grade 3 ou 4 s’est produite dans environ 1% du cancer du poumon et environ 14% des patientes atteintes d’un cancer du sein. Les transfusions sanguines ont été administrées à 18% des patients qui ont reçu un traitement de tartrate de vinorelbine. L’incidence des thrombocytopénies de grade 3 et 4 s’est avérée être inférieure à 1% [L1998].

** Neurologique: ** Une neuropathie périphérique légère à modérée peut se produire. Les symptômes de la paresthésie et de l’hypesthésie sont signalés comme les toxicités neurologiques les plus couramment rapportées de ce médicament. La perte de réflexes de tendons profonds (DTR) survient chez moins de 5% des patients, selon une étude. Le développement d’une neuropathie périphérique sévère est rare [L1998].

** Dermatologique: ** L’alopécie n’a été signalée que chez environ 12% des patients et est généralement déclarée légère. Le tartrate de vinorelbine est un vésicant modéré, conduisant à des réactions du site d’injection. Les symptômes comprennent l’érythème, la douleur au site d’injection et la décoloration des veines se sont produites chez environ 1/3 de tous les patients. La phlébite chimique le long de la veine, près du site de l’injection, a été signalée [L1998].

** Respiratoire: ** L’essoufflement a été signalé dans 3% du CBNPC et 9% des patientes atteintes d’un cancer du sein, et était grave dans 2% de chaque population de patients. Des changements pulmonaires interstitiels ont été documentés chez quelques patients [L1998].

** Gastro-intestinal: ** Des symptômes de nausées légères ou modérées se sont produites dans 32% du CBNPC et 47% des patientes atteintes d’un cancer du sein traitées par du tartrate de vinorelbine. Des nausées sévères se sont produites rarement (1% et 3% chez les NSCLC et les patientes atteintes d’un cancer du sein, respectivement). L’administration prophylactique d’anti-émétiques n’était pas routine chez les patients traités par tartrate de vinorelbine à agent unique. La constipation s’est produite chez environ 28% du CBNPC et 38% des patientes atteintes d’un cancer du sein. L’incidence paralytique de l’iléus de moins de 2% des patients. Les vomissements, la diarrhée, l’anorexie et la stomatite se sont révélés légers ou modérés et se sont produits chez moins de 20% des patients à l’étude [L1998].

** Hépatique: ** Des élévations transitoires des enzymes hépatiques ont été signalées sans symptômes cliniques.
** Cardiovasculaire: ** Des douleurs thoraciques ont été signalées dans 5% du CBNPC et 8% des patientes atteintes d’un cancer du sein. La plupart des rapports de douleur thoracique étaient chez des patients qui avaient des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de tumeur dans la poitrine. Il y a eu de rares rapports d’infarctus du myocarde; Cependant, ceux-ci n’ont pas été démontrés définitivement attribuables au tartrate de Vinorelbine [L2004].

** Autre: ** La faiblesse musculaire (Asthénie) s’est produite chez environ 25% des patientes atteintes de CBNPC et 41% des patientes atteintes d’un cancer du sein. Il était généralement léger ou modéré mais a montré une augmentation linéaire avec des doses cumulatives [L2004].

Plusieurs autres toxicités rapportées chez environ 5% des patients comprennent la douleur à la mâchoire, la myalgie, l’arthralgie, les maux de tête, la dysphagie et les éruptions cutanées. La cystite hémorragique (inflammation de la vessie avec du sang dans l’urine) et le syndrome de la sécrétion inappropriée de l’ADH ont tous deux été signalés chez moins de 1% des patients. Le traitement de ces entités est principalement symptomatique [L2004].

Le potentiel cancérigène de la vinorelbine n’a pas été suffisamment étudié. Il a été démontré que la vinorelbine affecte le nombre de chromosomes et probablement la structure chromosomique in vivo (polyploïdie dans les cellules de la moelle osseuse de hamsters chinois et un test de micronucléus positif chez les souris ont été observés) [L2004].

Toxicocinétique

Demi-vie: La demi-vie en phase terminale était en moyenne de 27,7 à 43,6 heures; Les dégagements plasmatiques moyens variaient de 0,97 à 1,26 L / h / kg [A32354].

Clairance rénale: La clairance du plasma de la vinorelbine est élevée, s’approchant de la même manière que le flux sanguin hépatique chez l’homme, et son volume de distribution est important, indiquant une distribution extravasculaire étendue. En comparaison avec la vinblastine ou la vincristine [A32354].

L’autorisation s’est avérée se situer dans la plage de 0,29-1./26 L / par kg dans 4 essais cliniques de patients recevant 30 mg / m2 de vinorelbine [L2009].

Mécanisme d’action:

Les alcaloïdes Vinca sont des composés structurellement similaires composés de deux unités à anneaux multiples, vindoline et catharanthine. Vinorelbine tartrate est un alcaloïde Vinca dans lequel la composante catharanthine est la cible de la modification structurelle [L2005], [L2006].

Cette modification structurelle contribue à des propriétés pharmacologiques uniques. L’activité antitumorale du tartrate de vinorelbine serait due à l’inhibition de la mitose à la métaphase via son interaction avec la tubuline [L1998].

La vinorelbine est un poison de broche mitotique qui interfère avec la ségrégation chromosomique pendant la mitose, également connue sous le nom de division cellulaire. Il pause les cellules aux phases g2 / m, lorsqu’elles sont présentes à des concentrations proches de la concentration inhibitrice maximale de moitié (IC50). Les microtubules, dérivés de polymères de tubuline, sont la principale cible de la vinorelbine.

La modification chimique utilisée pour produire de la vinorelbine permet l’ouverture du cycle catharanthine de huit membres avec la formation d’une liaison covalente et réversible avec la tubuline [L2007].

La contribution relative de différentes protéines associées aux microtubules dans la production de tubuline varie entre les tissus neuronaux et les cellules proliférantes et cela a des implications fonctionnelles importantes. La capacité de la vinorelbine à se lier spécifiquement aux microtubules mitotiques plutôt qu’à d’autres microtubules a été démontrée et peut suggérer que la neurotoxicité est moins susceptible d’être un problème qu’avec le mécanisme d’action moléculaire [L2007].

Comme pour les autres agents anti-microtubule, la vinorelbine est connue pour contribuer l’apoptose dans les cellules malignes. Les mécanismes exacts par lesquels ce processus se produit sont complexes et de nombreux détails doivent encore être élucidés. Le désarroi de la structure des microtubules a un certain nombre d’effets, notamment l’induction du gène suppresseur de tumeur P53 et l’activation / l’inactivation d’un certain nombre de protéines kinases impliquées dans les voies de signalisation essentielles, y compris p21 WAF1 / CIP1 et RAS / RAF, PKC / PKA. Ces changements moléculaires conduisent à la phosphorylation et par conséquent l’inactivation de l’inhibiteur de l’apoptose BCL2. Ceci, à son tour, entraîne une diminution de la formation d’hétérodimères entre BCL2 et le gène pro-apoptotique Bax, stimulant la séquence de l’apoptose cellulaire [L2007].

Le tartrate de la vinorelbine interfère également avec l’acide aminé, l’ampli cyclique et le métabolisme du glutathion, l’activité de l’ATPase de transport Ca ++ dépendante de la calmoduline, la respiration cellulaire et la biosynthèse de l’acide nucléique et les lipides [L1998].

Sources:

• Drugbank.ca
• chem.nlm.nih.gov