Tabagisme

Le terme « tabagisme » est à l’origine un terme médical désignant l’intoxication aiguë ou chronique provoquée par l’abus du tabac.

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Composition chimique du tabac

Feuilles de tabac: Hydrates de carbone; composés phénoliques, composés azotés, alcaloïdes du tabac, acides organiques, stérols, composés inorganiques.

Additifs du tabac: Humectant, aromatisants, agents de combustion.

Papier à cigarette et filtre.

Composition de la fumée de cigarette

Fumée de cigarette : aérosol dynamique en mouvement constitué d’une phase gazeuse et d’une phase particulaire.

Nicotine, alcaloïdes non nicotiniques: les β-carbolines, CO, HAP, nitrosamines, benzène, irritants bronchiques, radicaux libres, cadmium.

Nicotine

Propriétés chimiques de la nicotine

La Nicotine est le principal alcaloïde du tabac (90 à 95% du contenu total en alcaloïdes). La teneur en nicotine dépend de la nature du tabac, de la forme et du mode de consommation. En moyenne une cigarette contient 1 à 3 mg de nicotine.

La nicotine comporte un noyau pyridine et un cycle N-méthyl-pyrrolidine.

Toxicocinétique

L’Absorption de la nicotine dépend du pH. A pH physiologique environ 31% de la nicotine traverse aisément et rapidement les membranes. L’absorption pulmonaire est la plus importante, vu l’importance de sa surface de contact, en effet, la nicotine atteint le cerveau en seulement 9-19 secondes plus rapidement qu’une injection IV. La nicotine traverse aussi la voie transdermique.

La β-carboline (9H-pyrido[3,4-b]indole) est une amine aromatique tricyclique. Il est le noyau squelettique de base d’une classe de composés appelés β-carbolines

Le volume de distribution est de 2.6 l/kg.

A l’opposé de la voie pulmonaire, l’absorption par les voies orale, nasale ou transdermale produit une augmentation graduelle de la concentration cérébrale, avec des rapports de concentrations cérébrale/veineuse et artérielle/veineuse proches de l’unité.

Métabolisme

Principalement hépatique, mais aussi pulmonaire et rénal.

Réactions de phase I

• C-oxydation: 70-80% de la nicotine est métabolisée en cotinine par hydroxylation.
• N- Déméthylation.
• N- Oxydation.
• N- Méthylation.

Réactions de phase II: glucuronoconjugaison

La glucuroconjugaison concerne les 10% de la Nicotine métabolisée dont 4% se transforme en Nicotine glucuronide. Cependant 13% de la cotinine issue de l’hydroxylaton de la nicotine dont 13% se transforme en cotinine glucuronide.

Elimination

La nicotine peut être éliminée par les urines (5-10%), les selles, la bile, le liquide gastrique, la sueur et le lait.

Mécanisme d’action de la nicotine

• Effets sur le système nerveux

La nicotine imite l’action de l’acétylcholine en se fixant sur les récepteurs nicotiniques. Les canaux sodiques s’ouvrent et permettent l’entrée des ions Na⁺ et provoquent la dépolarisation de la membrane et excitation du neurone, ensuite le canal sodique est fermé et le récepteur nicotinique devient transitoirement réfractaire à tout neurotransmetteur. C’est cet état de désensibilisation qui va être allongé par l’exposition continue à la nicotine.

• Effets dus à l’entrée de calcium

• Activation de canaux ioniques membranaires.
• Action sur certaines cascades de seconds messagers.
• Accroissement de la libération des neuromédiateurs: dopamine (activation du système de récompense cérébral), noradrénaline, sérotonine, GABA, glutamate.
• Effet sur le système endocrinien

La nicotine agit sur l’axe hypothalamohypophysaire, la libération de CRF (corticotropin releasing factor) par ce dernier stimule la sécrétion de l’ACTH par l’ante-hypophyse qui va stimuler les glandes surrénaliennes de sécréter davantage les glucocorticoïdes.

La nicotine et la cotinine inhibent la 11 bêta-hydroxylase  responsable de la baisse de la biosynthèse du cortisol.

Autres effets 

Augmentation de la sécrétion d’hormone antidiurétique (ADH ou Vasopressine).

Stimulation de la synthèse d’endorphines  (les enképhalines ont des propriétés analgésiques par action sur les récepteurs opioïdes).

Inhibition de la synthèse d’œstrogènes, qui peut entrainer chez la femme une augmentation du taux endogène de précurseurs androgéniques.

• Effet sur le stress oxydatif

La nicotine diminue l’activité enzymatique de la superoxyde dismutase, la catalase et la glutathion réductase ce qui est à l’origine de l’augmentation des espèces réactives d’oxygène à savoir : ^*O₂^–, H₂O₂, ^*OH.

• Effet sur la libération du monoxyde d’azote NO

La fumée de cigarette contient du NO et la nicotine augmente la libération de NO lorsqu’elle atteint le cerveau, par conséquent, il y aura une diminution de la synthèse de NO endogène au niveau cérébral ce qui explique vraisemblablement les périodes de constriction des voies aériennes chez les fumeurs.

• Effets sur l’apoptose

La nicotine active les kinases (ERK2) qui vont augmenter l’expression des onco-protéines anti-apoptotiques Bcl2 et inhiber ainsi l’apoptose.

Action des principaux métabolites de la nicotine

Cotinine

• Action sur le système nerveux central:
• Plus faible toxicité que la nicotine.
• Faible affinité pour les récepteurs nicotiniques.
• Action synergique avec la nicotine.
• Stimulant psychomoteur.

• Antidépresseur (commercialisée aux États-Unis sous le nom de SCOTINE®).
• Action stimulante sur la libération de dopamine et de noradrénaline.
• Action au niveau des récepteurs sérotoninergiques centraux : réduction du turnover de la sérotonine.
• Sur le système cardiovasculaire
• Action artériorelaxante.
• Action antihypertensive (stimulant la biosynthèse de prostacycline (PGI2)).
• Sur les systèmes enzymatiques
• inhibition de la 11-β-hydroxylase (biosynthèse du cortisol).
• inhibition de l’aromatase (biosynthèse des œstrogènes).
• inhibition de la biosynthèse de l’aldostérone.

Nornicotine

La nornicotine provoque des modifications aberrantes (réaction de glycation) des protéines. Ces glycations anormales ont été associées au diabète, à l’athérosclérose, à la maladie d’Alzheimer et à certains cancers.

Alcaloïdes non-nicotiniques

• les β-Carbolines

Formation

La fumée de tabac produit des aldéhydes, acétaldéhyde ou aldéhyde formique, qui sont des produits extrêmement réactifs. Ces produits réagissent par cyclisation avec les amines biogènes pour former des carbolines.

Le produit de réaction de l’acétaldéhyde sur la tryptamine ou le tryptophane s’appelle l’harmane. Dans le cas du formaldéhyde, l’homologue correspondant s’appelle le norharmane.

Action

• Antagonistes adrénergiques α2.
• Agonistes inverses du récepteur GABA-A (BZD) expliquant les propriétés amnésiantes, anxiogènes, convulsivantes à forte dose, voire hallucinogènes.
• Faibles inhibiteurs de la cholinestérase et des monoamine oxydases (MAOA).

Monoxyde de carbone:

La teneur de la fumée en CO est d’environ 4,5%, cette quantité donne une HbCO de 3-8%. Le CO traverse les barrières hématoencéphalique et placentaire et provoque une hypoxie cellulaire par inhibition de la chaine respiratoire, induction du stress oxydatif. Le CO est également responsable d’une toxicité neurologique et cardiovasculaire.

Les Hydrocarbures Aromatiques Polycycliques: HAP

La teneur d’une cigarette en HAP est d’environ  1-50 ng. Les composés majeurs sont phénanthrène, BaP, naphtalène, fluoranthène et pyrène.

Les HAP traversent la barrière placentaire et passent dans le lait maternel. Ils sont phototoxiques, immunotoxiques, de forts inducteurs enzymatiques.

Le dérivé époxyde du BaP est cancérogène.

Les nitrosamines

Les nitrosamines sont hautement cancérigènes (cancer de poumons, de la cavité buccale, de l’œsophage, du pancréas et du cancer du foie).

Benzène

Le benzène est présent dans la fumée de cigarette, aussi bien dans le courant principal (0,01-0,1 mg/cigarette) que dans le courant secondaire (0,05-0,5 mg/cigarette). Le benzène est hautement cancérigène (hématotoxicité : aplasie médullaire)

Pathologies liées au tabagisme

Tabagisme actif: Maladies respiratoires chroniques, maladies cardiovasculaires, Cancers.

Mortalité: la mortalité des fumeurs est trois fois celle des non-fumeurs à âge égal, l’espérance de vie est réduite à 10 ans en moyenne chez les fumeurs.

Risques liés au tabagisme gravidique: Baisse de la fécondité et hypo-oestrogènie.

Tabagisme passif: pourrait avoir des effets sérieux sur le fœtus, l’enfant, et l’adulte fragile.

Schéma de la lutte contre le tabagisme

Marqueurs du tabagisme

Ils apprécient 3 points essentiels chez le patient fumeur:

• La façon de fumer.
• L’intensité de l’imprégnation tabagique.
• La dépendance au tabac.
  

  Marqueurs non spécifiques

• CO 

Dans l’air expiré

Corrélé à l’intensité de l’exposition.

Mesure : CO Tester (électrode), le seuil de positivité est de 8-10ppm.

• HbCO :

Par Spectrophotométrie UV-visible.

L’HbCO permet de classer les non-fumeurs (HBCO <1,5%), les fumeurs non inhalants (3 à 4%) et les fumeurs inhalants (6 à 8 %).

• Thiocyanates

Mesurées dans sang, la sueur, la salive. Il s’agit d’un marqueur peu spécifique du tabagisme, car très influencé par l’alimentation.

Leur demi-vie est de 10-15 jours et permettent de valider un arrêt persistant du tabac.

Dosage par méthode colorimétrique.

• Cadmium

Bon marqueur de la consommation tabagique cumulée, du fait de sa longue demi-vie. Le Cd est dosé par SAA et ICP.

• Autres marqueurs

Les alcaloïdes mineurs du tabac comme l’anabasine

Adduits de protéines et d’ADN résultats de l’interaction de l’ADN et certaines molécules issues du tabac (benzène, HAP…).

Bio-marqueurs physiologiques : Ils sont le reflet d’un tabagisme installé depuis longtemps.

• Rapport cholestérol LDL/cholestérol HDL augmenté.
• Glycémie augmentée.
• Nombre de leucocytes et d’hématies (avec anisocytose) augmenté.
• VGM augmenté.

Marqueurs spécifiques

Nicotine, cotinine et autres métabolites de la nicotine.

Milieux biologiques de recherche : plasma, salive, sueur, urines, et même dans les cheveux.

La demi-vie de la nicotine est brève: 2 à 3 h en moyenne.

La demi-vie de la cotinine  est plus longue, de 15 à 40 heures.

Les méthodes de dosage

Méthode colorimétrique

Cette méthode est liée à la présence du noyau pyridinique intact (d’où les interférences). Cependant, l’iinconvénient majeur est le seuil de positivité : 1ppb qui ne permet son utilisation ni pour l’évaluation du tabagisme occasionnel ou faible, ni pour le tabagisme passif.

Méthode immunologiques

• Test RIA: l’inconvénient principal: réactions croisées.
• ELISA.
• CCM couplée à un densitomètre pour le dosage de la nicotine et de la cotinine.
• CPG SM permet le dosage de la nicotine et de la cotinine dans le sérum et dans les urines. La limite de détection: 2 ppb.
• HPLC: C’est la technique de référence.
• LCS MS