Érythropoïétine

Érythropoïétine: L’érythropoïétine (EPO) est une hormone produite dans les reins qui stimule la production de globules rouges. Il est impliqué dans la division et la différenciation des progéniteurs érythroïdes engagés dans la moelle osseuse [FDA]. Epoetine ALFA (EPOGE) a été développée par Amgen Inc. en 1983 sous le nom de RHEPO commercialisé aux États-Unis, suivi d’autres formulations Alfa et Beta. L’érytine alfa est une glycoprotéine stimulante de 165 acides aminés produite dans la culture cellulaire en utilisant la technologie d’ADN recombinant et est utilisée pour le traitement des patients atteints d’anémie associée à diverses conditions cliniques, telles que l’insuffisance rénale chronique, les thérapies antivirales, la chimiothérapie ou en périopératoire (au cours des procédures chirurgicales) lorsque le risque de perte de sang est élevé  [FDA]. Elle a un poids moléculaire d’environ 30 400 daltons et est produite par des cellules de mammifères dans lesquelles le gène de l’érythropoïétine humain est introduit. Le produit contient la séquence d’acides aminés identiques de l’érythropoïétine naturelle isolée et a la même activité biologique que l’érythropoïétine endogène. Le biosimilaire époetine alfa a été approuvée par la FDA et l’EMA en tant que produit biologique sûr, efficace et abordable et avait démontré une efficacité clinique équivalente, une puissance et une pureté au produit de référence [A7504]. Les formulations d’époétine alfa peuvent être administrées par voie intraveineuse ou par voie sous-cutanée.

Indications

Indiqué chez les patients adultes et les jeunes enfants pour le:

• Traitement de l’anémie due à une maladie rénale chronique (CKD) chez les patients sous dialyse et non.
• Traitement de l’anémie due à la zidovudine chez les patients infectés par le VIH.
• Traitement de l’anémie due aux effets de la chimiothérapie myélosuppressive concomitante, et lors de l’initiation, il y a un minimum de deux mois supplémentaires de chimiothérapie planifiée.
• Réduction des transfusions allogéniques de RBC chez les patients subissant une chirurgie élective non cardiaque et non vasculaire.

Classification

Parent Direct: Peptides

Royaume: Composés Organiques

Super Classe: Organique Acides

Classe: Acides Et Dérivés Carboxyliques

Sous-Classe: Acides Aminés, Peptides Et Analogues

Toxicité

La surdose de l’époetine alfa est responsable des signes et symptômes associés à une augmentation excessive et / ou rapide de la concentration d’hémoglobine, y compris des événements cardiovasculaires. Chez les patients suspectés doivent être surveillés de près (effets cardiovasculaires et les anomalies hématologiques). La polycythémie et la phlébotomie doivent être surveillées régulièrement. Une fois que la surdose est gérée, la réintroduction du traitement par époétine alfa doit être accompagnée d’une surveillance étroite sous risque d’augmentation rapide de la concentration d’hémoglobine (> 1 g / dL / 14 jours). Chez les patients présentant une réponse hématopoïétique excessive, la dose doit être réduite conformément aux recommandations thérapeutiques.

Toxicocinétique

Demi-vie: ** Volontaires sains: ** La demi-vie est d’environ 4 heures chez des volontaires sains recevant une injection intraveineuse [F85]. Une demi-vie d’environ 6 heures a été signalée chez les enfants [F85].

** Patients adultes et les enfants atteints de CRF: ** La demi-vie d’élimination après l’administration intraveineuse varie de 4 à 13 heures, soit environ 20% de plus chez les patients CRF que celui chez les sujets sains. La demi-vie serait similaire entre les patients adultes recevant ou ne recevant pas de dialyse [étiquette FDA].

** Patients cancéreux recevant une chimiothérapie cyclique: ** Après l’administration sous-cutanée, la demi-vie moyenne est de 40 heures avec une plage de 16 à 67 heures [étiquette de la FDA].

Clairance rénale: ** Volontaires sains: ** Chez les volontaires masculins recevant de l’époétine ALFA intraveineuse, la clairance corporelle totale était d’environ 8,12 ± 1,00 ml / h / kg [A33076].

** Les patients atteints de cancer recevant une chimiothérapie cyclique: ** La clairance moyenne était d’environ 20,2 ± 15,9 ml / h / kg après 150 unités / kg trois fois par semaine (TIW) sous-cutanée (SC) [label FDA]. Les patients recevant un schéma posologique hebdomadaire de 40 000 unités SC présentent un dégagement inférieur (9,2 ± 4,7 ml / h / kg) [FDA].

Mécanisme d’action:

L’érythropoïétine ou l’époétine alfa exogène se lie au récepteur de l’érythropoïétine (EPO-R) et active les voies de transduction du signal intracellulaire [A33079]. L’affinité (KD) de l’EPO pour son récepteur sur les cellules humaines est d’environ 100 à 200 pm [A33080]. Lors de la liaison à l’EPO-R à la surface des cellules progénitrices érythroïdes, un changement conformationnel est induit, ce qui met la protéine kinase 2 de la famille Janus associée à l’EPO-R à proximité. Les molécules JAK2 sont ensuite activées via la phosphorylation, puis les résidus de tyrosine phosphorylées dans le domaine cytoplasmique de l’EPO-R qui servent de sites d’amarrage pour les protéines de signalisation intracellulaires contenant du domaine SRC [A33079]. Les protéines de signalisation incluent STAT5 qui, une fois phosphorylé par JAK2, se dissocie de l’EPO-R, dimérise et se transloque dans le noyau où ils servent de facteurs de transcription pour activer les gènes cibles impliqués dans la division cellulaire ou la différenciation, y compris l’inhibiteur de l’apoptose BCL-X [ A33079]. L’inhibition de l’apoptose par la voie JAK2 / STAT5 / BCL-X activée par EPO est essentielle dans la différenciation érythroïde. La phosphorylation de la tyrosine médiée par JAK2, l’érythropoïétine et l’époétine alfa active également d’autres protéines intracellulaires impliquées dans la prolifération et la survie des cellules érythroïdes, telles que le SHC, la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) et la phospholipase C [A33079].

Sources:

• Drugbank.ca
• chem.nlm.nih.gov
• Fda.gov