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La toxicité des hypnotiques, Barbituriques et non Barbituriques

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Hypnotique : toute substance capable d’induire et / ou de maintenir le sommeil tout en déprimant le SNC.

Figure. Acide barbiturique

Les caractéristiques cinétiques et métaboliques de l’hypnotique idéal

  • D’être absorbé rapidement (10 – 15 minutes)
  • D’être actif pendant au moins 5 à 7 H
  • De préserver l’architecture du sommeil, sans diminution du sommeil profond et / ou du sommeil paradoxal
  • De préserver une bonne vigilance diurne.
  • De ne pas entraîner de dépression respiratoire, de troubles de la mémoire …
  • De ne pas entraîner d’insomnie ni rebond ni de dépendance
  • De ne pas entraîner une tolérance.
  • De ne pas avoir d’interaction avec d’autres traits ni avec l’alcool

Classification des hypnotiques : barbituriques et non barbituriques

Hypnotiques non barbituriques

  • Les benzodiazépines .
  • Certains antihistaminiques H1: sels d’hydroxyzine et diphénylhydramine.
  • Les neuroleptiques sédatifs: largactil/Nozinan : réservés uniquement aux insomnies graves, souvent chez des sujets psychotiques.
  • Plantes: l’extrait de valériane (seule ou associée à d’autres plantes : mélisse,  tilleul, passiflore.
  • Les quinolones: metaqualone àinduction rapide du sommeil/ réveil lucide.
  • Hydrate de chloral: (temps de demi-vie 4 min.) rapidement transformé dans le foie par l’alcooldéhydrogénase en un métabolite actif, le Trichloroéthanol (temps de demi-vie 8-12 h). Le trichloroéthanol sensibilise le myocarde envers les catécholamines.

 

Barbituriques

  • Phénobarbital Gardénal®:1er antiépileptique prescrit surtout dans le grand mal.

Caractéristiques physicochimiques:

  • Physiques: cristallisés/incolores, inodores/saveur un peu amère /peu solubles dans l’eau/leurs sels de Na sont hydrosolubles.    
  • Chimiques:
    • Acides faibles/pka [7.2 – 7.9]/dérivent du Malonylurée : urée + acide malonique
    • 2 formes: énolique/cétonique en fonction du pH.

Relation structure activité: Les molécules utilisées en thérapeutique sont

 

  • Substitués en C5 par des radicaux R1, R2 :
  • Si R1, R2 sont des chaines ramifiéesàpouvoir sédatif ou hypnotique (L’effet maximaleàR=6-7 C, présence de =, présence d’un halogène (surtout le brome)
  • Si R1, R2 sont des chaines aromatiquesàpouvoir anticonvulsivant
  • Les veronalides: sont substitués en N1 (méthyle à la place d’un H)
  • Les thiobarbituriques: substitués en C2/ un soufre au lieu de l’oxygèneà pouvoir anesthésique.

 

Classification des barbituriques:

  • Classification clinique :
    • A longue durée d’action:8-12h : Barbital; Phénobarbital
    • A courte durée: 4 – 8 h; Pentobarbital ; Secobarbital
    • A action ultra brève: 1–4 h ; Thiopental. Hexobarbital.
  • Classification chimique: voir relation structure activité.

Utilisation médicale des BARs :

Limitée à quelques produits anticonvulsivants et comme inducteurs de l’anesthésie générale.

Toxicocinétique:

  • Absorption:
    • Voie orale : la plus fréquente lors d’intox volontaire.
    • Dans l’estomac, pH acide : BARs  Sous forme non ionisée (passage vers le sang)
    • Absorption complète en ½ h -3 h.
    • si ingestion massive: absorption(+) lente car le coma ralentit le péristaltisme intestinal.
    • Action dépressive centrale=stagnation ds le tractus, puis reprise de l’absorption. (taux 2-3j).
    • Voie rectale: absorption plus rapide (non detoxifiés)
  • Distribution:
    • Ils diffusent dans tous l’organisme notamment le cerveau et tissus adipeux en raison de leur liposolubilité, ils peuvent traverser la barrière placentaire et passent dans le lait maternel.
  • Biotransformation: foie++ (détoxification) :
    • MTB : intéresse surtout les barbituriques à action courte.
    • BARs peu liposolubles : stables et peu métabolisés donc action lente à se manifester mais prolongée.
    • BARs très liposolubles : peu stables donc très métabolisés donc action rapide.
  • Elimination: essentiellement urinaire:
    • Sous forme inchangée pour les Barbituriques d’action longue t1/2>18h
    • Sous forme de métabolites inactifs/dégradation hépatique:
      • Barbituriques d’action interermédiaire:t1/2=4-8h
      • Barbituriques d’action courte:1-4h
    • Pharmacologie:
      • Agonistes des récepteurs du GABA : augmentent la durée d’ouverture du canal chlore.
      • Antagoniste du glutamate : Les Barbituriques possèdent des effets dépresseurs sur tous les tissus excitables et particulièrement sur le S.N.C.

Tolérance pharmacodynamique et phénomènes de sevrage

    • TRT prolongé/BARs.
    • Diminution sensibilité des R.
    • Si arrêt brutal du TRTàsyndrome de sevrage.
    • Effet inducteur enzymatique
    • à l’origine de bon nombre d’interactions aboutissant à l’inactivation de traitements associés.
    • très probablement un facteur favorisant les toxicités liées à la fabrication d’un métabolite réactif.

Toxicité des barbituriques:

Mode d’action toxique:

    • Fixation dans tout le SNC sauf cervelet et moelle épinière.
    • Action dépressive s’exerce sur le métabolisme oxydatif  mitochondrial (inhibiteur de la chaine respiratoire)à centres corticaux/le bulbe/la moelle épinière

Symptômes d’intoxications:

  • Intoxication aigue: révélée par les signes caractéristiques suivants :
    • Trouble de la conscienceàcoma profond (EEG plat).
    • Hypoxie, suite à une dépression respiratoire d’origine centrale.
    • Hypotonie/aréflexie bilatérale réactive/ hypotension/mydriase.
    • Acidose/IR.
    • Mort par arrêt resp ou par troubles cardiovasculaire (2-3j après).
    • Doses thérapeutiques et toxiques :
      • Concentration plasmatiques thérapeutiques :
      • Concentration toxique PHENOBAR : 5-20 mg/l (dose=500mg).
    • Intoxication chronique: dépendance et tolérance.

Traitement des intoxications aux barbituriques:

  • Traitement évacuateur: Lavage gastrique, charbon actif;
  • Symptomatique : maintien des fonctions vitales.
  • Traitement  épurateur : diurèse alcaline forcée/hémodialyse.

Détection:

  • Extraction acide/éther à CCM/HPTLC.
  • Colorimétrie : R° de PARRI : fondée sur la formation de complexes métalliques avec les sels de cobalt.
  • Tests immunoenzymatiques.
  • Dosage par :
    • Titrimétrie : formation d’un complexe  BAR-Hg àdosage du Hg/dinaphtyl thiocarbazone.

Spectrophotométrie différentielle dans l’UV.

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