La toxicité des hypnotiques, Barbituriques et non Barbituriques
Sommaire
Définitions des hypnotiques
Hypnotique : toute substance capable d’induire et / ou de maintenir le sommeil tout en déprimant le SNC.
Figure. Acide barbiturique
Les caractéristiques cinétiques et métaboliques de l’hypnotique idéal
- D’être absorbé rapidement (10 – 15 minutes)
- D’être actif pendant au moins 5 à 7 H
- De préserver l’architecture du sommeil, sans diminution du sommeil profond et / ou du sommeil paradoxal
- De préserver une bonne vigilance diurne.
- De ne pas entraîner de dépression respiratoire, de troubles de la mémoire …
- De ne pas entraîner d’insomnie ni rebond ni de dépendance
- De ne pas entraîner une tolérance.
- De ne pas avoir d’interaction avec d’autres traits ni avec l’alcool
Classification des hypnotiques : barbituriques et non barbituriques
Hypnotiques non barbituriques
- Les benzodiazépines .
- Certains antihistaminiques H1: sels d’hydroxyzine et diphénylhydramine.
- Les neuroleptiques sédatifs: largactil/Nozinan : réservés uniquement aux insomnies graves, souvent chez des sujets psychotiques.
- Plantes: l’extrait de valériane (seule ou associée à d’autres plantes : mélisse, tilleul, passiflore.
- Les quinolones: metaqualone àinduction rapide du sommeil/ réveil lucide.
- Hydrate de chloral: (temps de demi-vie 4 min.) rapidement transformé dans le foie par l’alcooldéhydrogénase en un métabolite actif, le Trichloroéthanol (temps de demi-vie 8-12 h). Le trichloroéthanol sensibilise le myocarde envers les catécholamines.
Barbituriques
- Phénobarbital Gardénal®:1er antiépileptique prescrit surtout dans le grand mal.
Caractéristiques physicochimiques:
- Physiques: cristallisés/incolores, inodores/saveur un peu amère /peu solubles dans l’eau/leurs sels de Na sont hydrosolubles.
- Chimiques:
- Acides faibles/pka [7.2 – 7.9]/dérivent du Malonylurée : urée + acide malonique
- 2 formes: énolique/cétonique en fonction du pH.
Relation structure activité: Les molécules utilisées en thérapeutique sont
- Substitués en C5 par des radicaux R1, R2 :
- Si R1, R2 sont des chaines ramifiéesàpouvoir sédatif ou hypnotique (L’effet maximaleàR=6-7 C, présence de =, présence d’un halogène (surtout le brome)
- Si R1, R2 sont des chaines aromatiquesàpouvoir anticonvulsivant
- Les veronalides: sont substitués en N1 (méthyle à la place d’un H)
- Les thiobarbituriques: substitués en C2/ un soufre au lieu de l’oxygèneà pouvoir anesthésique.
Classification des barbituriques:
- Classification clinique :
- A longue durée d’action:8-12h : Barbital; Phénobarbital
- A courte durée: 4 – 8 h; Pentobarbital ; Secobarbital
- A action ultra brève: 1–4 h ; Thiopental. Hexobarbital.
- Classification chimique: voir relation structure activité.
Utilisation médicale des BARs :
Limitée à quelques produits anticonvulsivants et comme inducteurs de l’anesthésie générale.
Toxicocinétique:
- Absorption:
- Voie orale : la plus fréquente lors d’intox volontaire.
- Dans l’estomac, pH acide : BARs Sous forme non ionisée (passage vers le sang)
- Absorption complète en ½ h -3 h.
- si ingestion massive: absorption(+) lente car le coma ralentit le péristaltisme intestinal.
- Action dépressive centrale=stagnation ds le tractus, puis reprise de l’absorption. (taux 2-3j).
- Voie rectale: absorption plus rapide (non detoxifiés)
- Distribution:
- Ils diffusent dans tous l’organisme notamment le cerveau et tissus adipeux en raison de leur liposolubilité, ils peuvent traverser la barrière placentaire et passent dans le lait maternel.
- Biotransformation: foie++ (détoxification) :
- MTB : intéresse surtout les barbituriques à action courte.
- BARs peu liposolubles : stables et peu métabolisés donc action lente à se manifester mais prolongée.
- BARs très liposolubles : peu stables donc très métabolisés donc action rapide.
- Elimination: essentiellement urinaire:
- Sous forme inchangée pour les Barbituriques d’action longue t1/2>18h
- Sous forme de métabolites inactifs/dégradation hépatique:
- Barbituriques d’action interermédiaire:t1/2=4-8h
- Barbituriques d’action courte:1-4h
- Pharmacologie:
- Agonistes des récepteurs du GABA : augmentent la durée d’ouverture du canal chlore.
- Antagoniste du glutamate : Les Barbituriques possèdent des effets dépresseurs sur tous les tissus excitables et particulièrement sur le S.N.C.
Tolérance pharmacodynamique et phénomènes de sevrage
-
- TRT prolongé/BARs.
- Diminution sensibilité des R.
- Si arrêt brutal du TRTàsyndrome de sevrage.
- Effet inducteur enzymatique
- à l’origine de bon nombre d’interactions aboutissant à l’inactivation de traitements associés.
- très probablement un facteur favorisant les toxicités liées à la fabrication d’un métabolite réactif.
Toxicité des barbituriques:
Mode d’action toxique:
-
- Fixation dans tout le SNC sauf cervelet et moelle épinière.
- Action dépressive s’exerce sur le métabolisme oxydatif mitochondrial (inhibiteur de la chaine respiratoire)à centres corticaux/le bulbe/la moelle épinière
Symptômes d’intoxications:
- Intoxication aigue: révélée par les signes caractéristiques suivants :
- Trouble de la conscienceàcoma profond (EEG plat).
- Hypoxie, suite à une dépression respiratoire d’origine centrale.
- Hypotonie/aréflexie bilatérale réactive/ hypotension/mydriase.
- Acidose/IR.
- Mort par arrêt resp ou par troubles cardiovasculaire (2-3j après).
- Doses thérapeutiques et toxiques :
- Concentration plasmatiques thérapeutiques :
- Concentration toxique PHENOBAR : 5-20 mg/l (dose=500mg).
- Intoxication chronique: dépendance et tolérance.
Traitement des intoxications aux barbituriques:
- Traitement évacuateur: Lavage gastrique, charbon actif;
- Symptomatique : maintien des fonctions vitales.
- Traitement épurateur : diurèse alcaline forcée/hémodialyse.
Détection:
- Extraction acide/éther à CCM/HPTLC.
- Colorimétrie : R° de PARRI : fondée sur la formation de complexes métalliques avec les sels de cobalt.
- Tests immunoenzymatiques.
- Dosage par :
- Titrimétrie : formation d’un complexe BAR-Hg àdosage du Hg/dinaphtyl thiocarbazone.
Spectrophotométrie différentielle dans l’UV.
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