La toxicité des médicaments neuroleptiques

Introduction

Selon la classification des médicaments psychotropes de DELAY et DENIKER, les neuroleptiques appartiennent à la classe des « psycholeptiques ».

Leur action principale  s’exerce sur les fonctions psychomotrices et sur les troubles des psychoses.

Le premier neuroleptique mis sur le marché fut « la chlorpromazine » en 1952, sa découverte a révolutionné la prise en charge des patients atteints de psychoses

Depuis, la série s’est considérablement enrichi de différentes familles chimiques.

 

Définitions d’un neuroleptique 

Le mot neuroleptique tire son origine du grec neurone (nerfs ou nerveux) et leptos (affaiblit)

Les neuroleptiques ou antipsychotiques sont des médicaments psychotropes  utilisés pour leur effet tranquillisants et anti délirants  dans le traitement de certaines  maladies  psychiatriques (schizophrénie, troubles bipolaires, psychoses maniaques…)   ainsi que certaines maladies neurologiques et dermatologiques.

C’est en 1957 que la définition psychophysiologique des neuroleptiques fut proposée reposant sur cinq critères classiques :

• Activité psycholeptique dénuée de composante hypnotique (création d’un état d’indifférence psychomotrice)
• réduction des états d’excitation, d’agitation et d’agressivité
• La réduction progressive des troubles psychotiques aigues ou chroniques.
• effets secondaires neurologiques et neurovégétatifs
• action sous-corticale prédominante.
• Psychose :

La psychose  est une affection mentale grave caractérisée par une atteinte générale de la personnalité avec altération de la perception de la réalité et désorganisation du comportement affectif et social. La psychose n’est pas une maladie en soi mais plutôt un ensemble de symptômes associés à plusieurs problèmes mentaux différents; un peu comme la fièvre est le symptôme de la grippe ou d’autres virus.

On distingue quatre types différents de troubles psychotiques :

• La schizophrénie,
• Les psychoses délirantes chroniques (paranoïa, psychoses hallucinatoires chroniques, paraphrénies)
• Le trouble psychotique bref ou bouffées délirantes aiguës,
• Le troubles schizo-affectif.

La schizophrénie est le trouble psychotique le plus classique et le plus fréquent.

Les manifestations cliniques de la schizophrénie sont actuellement regroupées au sein de 2  syndromes principaux.

On distingue ainsi des manifestations cliniques dites positives et  négatives.

-Les symptômes positifs les plus fréquemment rencontrés sont :

• Les hallucinations.
• Les idées délirantes. Il s’agit de convictions erronées (non partagées par d’autres) présentent de façon. Le patient les considère comme réelles même en présence de preuves démontrant le contraire.
• Les troubles de la pensée. Les personnes souffrant de schizophrénie sont parfois incapables de penser ou de communiquer de manière logique. Leur pensée et leur discours peuvent êtres désorganisés et parfois difficile à suivre.
• Les troubles du comportement. Ces troubles peuvent se manifester par des comportements bizarres ou injustifiés, qui peuvent aller jusqu’à l’hostilité et l’agressivité.

– Les symptômes négatifs les plus fréquemment rencontrés sont :

• Le Manque d’énergie et de motivation. La maladie peut causer une perte de vivacité, d’entrain et d’intérêt général. Cela se traduit souvent par une incapacité d’assumer ses responsabilités à la maison, au travail ou à l’école. Associés au manque d’énergie, les patients présentent souvent un manque d’intérêt pour les relations sociales ce qui peut les conduire à éviter tout contact social et même familial. Cela est responsable d’un retrait social.
• Émoussement affectif. Le patient perd sa capacité à ressentir et à exprimer des émotions. L’expression faciale est souvent réduite ou même absente.
• Pauvreté de la pensée. Les patients peuvent présenter un ralentissement général de la pensée, voir même une absence d’idée, les rendant incapables de s’exprimer.

Les neuroleptiques : rappel historique

Jusqu’au milieu du XXe siècle, l’agitation des malades mentaux était prise en charge par la contention physique, les sédatifs classiques ou les hypnotiques (bromure, chloral, barbituriques). Toutefois, ces procédés étaient inefficaces sur les symptômes psychotiques eux-mêmes. Certaines méthodes de chocs (coma insulinique, électrochocs) ont également été utilisées, mais de manière non spécifique.

Le premier médicament ayant montré des effets favorables sur les symptômes psychotiques fait partie de la famille des phénothiazines : la chlorpromazine, expérimentée sous le nom de « 4560 RP » (RP pour Rhône-Poulenc) et commercialisée ensuite sous celui de Largactil®.

*1883 : Heidelberg (Allemagne). Synthèse de la première phénothiazine par le chimiste allemand August Bernthsen (dans le cadre de recherches sur les colorants chimiques).

*Années 1930-1940 : La phénothiazine est, sans grand résultat, étudiée aux USA comme insecticide, comme antihelmintique puis comme antimalarique pendant la Guerre du Pacifique.

*Années 1940 : Synthèse en France de nouvelles phénothiazines, intéressantes pour leurs propriétés antihistaminiques.

*1943 : Essai par Georges Daumézon et Léon Cassan du « 2339 R.P. », la phenbenzamine (futur Antergan®) dans le traitement des accès maniaco-dépressifs (publié dans les Annales médico-psychologiques, 101, 1943; 432-435)

Fin des années 1940. Utilisation à Sainte-Anne (Docteur Paul Guiraud) d’un antihistaminique, (prométhazine, futur Phénergan®) comme sédatif anxiolytique et hypnotique

Son action chez les malades mentaux est l’objet d’un article de G. Boitelle, C. Boitelle et Lentulo dans les Annales médico-psychologiques en juillet 1952.

*1950 : utilisation par Henri Laborit de la promethazine dans un cocktail lytique utilisé en anesthesie  il remarque alors que la prométhazine induisait un état d’« hibernation artificielle » et d’indifférence du malade pour son environnement  appelé « ataraxie »

De l’autre côté, chez Rhône-Poulenc, le chimiste Paul Charpentier synthétise en décembre 1950 la chlorpromazine

Inspirés par les observations faites par Laborit sur les phénothiazines, les pharmacologues de Rhône-Poulenc (P. Koetschet, L. Julou et S. Courvoisier) notèrent une propriété remarquable de la chlorpromazine chez l’animal, qui induisait un état de catalepsie sans pour autant le paralyser. Au cours des deux années qui suivirent, les effets chez l’humain de la chlorpromazine furent évalués par différents médecins français, et Laborit fit tester la chlorpromazine par sa collègue psychiatre Cornelia Quarti qui lui rapporta ressentir une impression de détachement. Par ailleurs, Jean Delay et Pierre Deniker qui avaient été alertés par les travaux Laborit sur les effets psychoactifs des antihistaminiques découvrirent qu’en plus de produire ce détachement psychologique, la chlorpromazine était aussi efficace sur les patients schizophrènes. Ces propriétés antipsychotiques firent l’objet de publications qui eurent un impact retentissant sur le traitement médical des psychoses. Confirmés par différentes équipes, les résultats de Delay, Deniker et Harl révolutionnèrent la thérapeutique psychiatrique en initiant ce que Deniker baptisa la psychopharmacologie.

*1954 :(initialement commercialisée pour ses effets antihypertenseur) mise sur le marché de réserpine alcaloïde extrait d’une plante indienne, la Rauwolfia serpentina de structure chimique très différente, mais qui produit des effets thérapeutiques antipsychotiques similaires à la chlorpromazine

*1957 : développement par Janssen Pharmaceutica de l’halopéridol prototype des butyrophénones il est devenu depuis l’antipsychotique le plus utilisé mondialement.

*1990 : Dans les années 1990, une nouvelle génération de neuroleptiques a été mise à la disposition des psychiatres. Ces médicaments allient une efficacité notable sur les symptômes psychotiques à une meilleure tolérance, en particulier neurologique.

Etude des neuroleptiques

• Mécanisme d’action :

Les neuroleptiques sont des médicaments ayant essentiellement des effets sur le système dopaminergique. Ce dernier joue un rôle dans la régulation de la vie émotionnelle et le contrôle de la motivation, dans la modulation de la perception, ainsi que dans l’organisation des comportements adaptatifs. Ces domaines sont perturbés dans la schizophrénie qui est la première indication de l’utilisation des neuroleptiques.

• Bases biologiques de la schizophrénie :

La schizophrénie est un trouble cérébral qui résulte d’un déséquilibre des systèmes chimiques du cerveau associé à un stimulus stressant de l’environnement.

Selon l’hypothèse dopaminergique, il y’aurait :

• un excès de dopamine au niveau de la voie dopaminergique méso limbique. (symptômes positifs de la schizophrénie)
• un déficit de dopamine au niveau de la voie dopaminergique méso corticale.  (Symptômes négatifs et cognitifs)

Plusieurs arguments à ce sujet :

– Les substances qui augmentent la transmission dopaminergique  (lévodopa, apomorphine,piribédil), exacerbent la symptomatologie du schizophrène. De plus, les amphétamines analogues structurales des CAT et surtout de la dopamine. Elles miment son action et exercent au niveau synaptique un grand nombre d’effets différents (ex. : inhibition de la recapture de la DA = stimulation de l’activité dopaminergique),   provoquent un état psychotique proche de la schizophrénie paranoïde chez le sujet sain.

– En revanche, toutes les substances qui diminuent la transmission dopaminergique améliorent les symptômes retrouvés dans la schizophrénie (réserpine, NL).

– Il existe une augmentation significative du nombre des récepteurs dopaminergiques D2 dans toutes les projections du système méso cortical et méso limbique chez les schizophrènes non traités (ceci a été montré par la technique de tomographie à émission de positons, « PET scan »). Une très forte augmentation des récepteurs D4 (tissu post-mortem) a également été rapportée plus récemment.

• Rôle de la dopamine :

Dans le système nerveux central, la dopamine joue un rôle complexe et intervient dans diverses fonctions importantes, telles que le comportement, la cognition, les fonctions motrices, la motivation, les récompenses, le sommeil ou la mémorisation.

Ce rôle résulte de son action sur quatre voies dopaminergiques :

• Voie mes limbique : Ce réseau neuronal, qui représente le système de récompense / renforcement participe au contrôle des processus motivationnels et de récompense et la régulation de la vie émotionnelle et est impliqué dans les phénomènes de dépendances et d’addiction
• Voie mesocorticale : responsable de planification des actions et le déclenchement des actions volontaires, la mémoire, ainsi qu’aux processus attentionnels
• voie nigro-striatale ou nigrostriée : le noyau se trouve dans la substance noire et innerve le striatum. Elle représente la majorité des neurones DA du système nerveux central. Cette voie est responsable de la motricité
• La voie tubéro-infundibulaire : La dopamine joue aussi un rôle de neuro-hormone au niveau de l’axe hypothalamo-hypophysaire. Cette voie a son origine dans l’hypothalamus et projette sur l’éminence médiane où la dopamine est relâchée dans la veine porte antéhypophysaire. Elle inhibe la libération de prolactine par l’hypophyse antérieure.
• Effets biochimiques des neuroleptiques :

La dopamine interagit avec les récepteurs dopaminergiques. Il existe cinq types de récepteurs dopaminergiques (D1 à D5)

Une action antagoniste des récepteurs de type D2 est commune à tous les neuroleptiques, qu’ils soient de première ou de deuxième génération.

À faible dose :

– Certains NL bloqueraient uniquement les récepteurs présynaptiques D2, entraînant une augmentation de la transmission DAergique.

– Cette action serait responsable de l’activité désinhibitrice (à faible dose) de certains NL efficaces dans les formes déficitaires des psychoses schizophréniques

À forte dose :

– Les NL bloqueraient les récepteurs DAergiques D2 pré- et post-synaptiques. Cette diminution de la transmission DAergique serait à la base de leur efficacité dans les symptômes productifs des psychoses.

À côté de l’effet sur les récepteurs de type D2, chaque neuroleptique possède un profil d’action spécifique sur certains autres récepteurs cérébraux.

-récepteurs alpha-adrénergiques

– récepteurs histaminergiques

– récepteurs cholinergiques :

– récepteurs sérotoninergiques : les propriétés antagonistes 5HT2A de certains NL (en particulier, tous les NL atypiques) induiraient un effet désinhibiteur/anti déficitaire et une diminution des effets indésirables neurologiques.

• Classification :

La classification n’est pas facile parce que les types chimiques des molécules et les effets ne sont pas toujours concordants.

De plus, une même molécule a plusieurs effets et ceux-ci varient selon la dose.

On peut cependant classer les Neuroleptiques selon deux types de critères :

–        Classification basée sur la structure chimique

–        Classification basée sur l’effet thérapeutique

• Classification basée sur la structure chimique :

La classification la plus commune est chimique. Elle permet de distinguer plusieurs classes de neuroleptiques. Ces médicaments ont tous une structure complexe, associant plusieurs cycles à des chaînes de différentes natures.

Les neuroleptiques actuellement utilisés sont tous d’origine synthétique et peuvent se subdiviser en 3 groupes chimiques :

• Neuroleptique de première génération :

Il existe quatre principales classes de neuroleptiques de première génération :

Les phénothiazines se caractérisent par un noyau tricyclique (deux cycles benzéniques couplés par des atomes d’azote et de soufre), où se trouve généralement un halogène dont le rôle serait important dans l’activité antipsychotique et dans la pénétration du médicament dans le cerveau. Ce noyau tricyclique est associé à une chaîne latérale liée à l’atome d’azote du noyau central. La nature de cette chaîne détermine la sous classe de la substance. Parallèlement à son rôle important dans l’activité antipsychotique, elle détermine également l’affinité du produit pour les récepteurs à l’histamine, l’acétylcholine ou la noradrénaline. Elle peut être

*aliphatique – ou linéaire – (chlorpromazine, lévomépromazine, cyamémazine), sédatives et associées à des effets neurovégétatifs importants (hypotension artérielle), du fait de leur action sur les récepteurs a1-adrénergiques

*pipéridinée (pipotiazine et thioridazine, ce dernier composé présentant un risque de troubles du rythme cardiaque par allongement de l’espace QT)

*pipérazinée (fluphénazine) ont des effets incisifs et neurologiques puissants.

Les butyrophénones : ce sont des dérivés de l’amino-4 fluor butyrophénone

Ils  sont constitués d’un cycle benzénique relié à un atome de fluor et à une chaîne pouvant comprendre des noyaux cycliques. Certaines de ces substances sont pipéridinées (halopéridol, dropéridol). Les diphénylbutylpipéridines (pimozide et penfluridol, ce dernier médicament étant un neuroleptique à action prolongée, du fait de sa longue demivie) se caractérisent par leur affinité plus élevée et plus sélective pour les récepteurs D2.

Les benzamides : Ces composés possèdent un noyau benzénique relié en C1 par une liaison amide à une chaîne latérale et présentent en ortho un groupe méthoxy.

Ils sont chimiquement affiliés à la procainamide ex : tiapride tiapridal°

Sulpiride, sultopride, amisulpride, et se caractérisent par leurs propriétés désinhibitrices et antidéficitaires à faible posologie, et leurs effets prévalant sur la voie dopaminergique méso limbique. L’amisulpride aurait également des propriétés antidépressives à doses faibles ils sont classés parmi les neuroleptiques atypiques

Certains derivés sont administrés comme antiémétique : métoclopramide,

D’autres structures tricycliques proches des phénothiazines ont été synthétisées : les thioxanthènes (structure tricyclique de type phénothiazine, mais l’atome d’azote est remplacé par un atome de carbone, les composés à chaîne latérale pipéridinée sont les plus connus : flupentixol et zuclopenthixol) ; les dibenzoxazépines (loxapine ou carpipramine).

• Les nuroleptiques de seconde génération :

Les neuroleptiques de seconde génération appartiennent aux classes principales suivantes :

• les dibenzodiazépines et dérivés qui ont une structure tricyclique proche de celle des phénothiazines (clozapine, olanzapine et quétiapine)

Les dibenzodiazépines possèdent un noyau heptagonal accolé à deux cycles benzéniques et une chaîne plus ou moins longue attachée au noyau heptagonal. Elles possèdent des effets incisifs très marqués, associés à des effets sur la symptomatologie négative et à des effets sédatifs non négligeables, ainsi qu’à des effets secondaires métaboliques. La clozapine a été introduite dès 1972, mais retirée du marché en 1975 à cause du risque d’agranulocytose, puis réhabilitée en 1988 par les travaux de Kane  sur la schizophrénie résistante. La structure de la loxapine est proche de celle de la clozapine.

les benzisoxazoles : (rispéridone) (structures bicycliques)

elles sont apparentées aux butyrophénones et en particulier au dropéridol. Ce produit est un neuroleptique atypique antagoniste des récepteurs 5HT2. Il est utilisé dans les psychoses aiguës, les états maniaques et la chorée de Huntington en première intention et en deuxième intention lors d’intolérance aux neuroleptiques.

• Différence entre neuroleptique de première et deuxième génération :

Meltzer a proposé dès 1989 que le rapport taux d’occupation des récepteurs 5-HT2 sur celui des récepteurs D2 soit utilisé pour classer un neuroleptique dans la première ou la seconde génération. Les neuroleptiques de première génération ont un rapport inférieur à 1 car ils combinent un faible taux d’occupation des récepteurs 5-HT2 et un fort taux d’occupation des récepteurs D2, alors que les neuroleptiques de seconde génération ont un rapport supérieur à 1 du fait d’un taux d’occupation des récepteurs 5-HT2 supérieur au taux d’occupation des D2 (rapport de 25 pour la rispéridone, de 10 pour la ziprasidone et de 3 pour l’olanzapine). Cet effet sur les récepteurs 5-HT2 augmenterait en particulier la tolérance neurologique des neuroleptiques au niveau nigrostriatal. Certains neuroleptiques sont toutefois atypiques alors qu’ils ne répondent pas à ce critère. C’est en particulier le cas de l’amisulpride qui n’entraîne pas d’effets neurologiques, alors qu’il n’agit que sur les récepteurs D2 et D3 ; l’antagonisme des récepteurs 5-HT2 ne constitue pas un facteur suffisant pour qu’un neuroleptique soit qualifié d’atypique. À l’inverse, la chlorpromazine et la thioridazine ont également des effets inhibiteurs des récepteurs 5-HT2, sans être des neuroleptiques atypiques ; le degré d’antagonisme des récepteurs 5-HT2 n’est donc pas en soi un facteur suffisant pour considérer qu’un neuroleptique est atypique.

• Neuroleptiques de 3 eme génération :

Ils ont un effet agoniste partiel de la dopamine (+ sérotonine)

Exemple : ABILIFY, aripiprazole

Dans le cortex préfrontal où il n’y a pas assez de dopamine l’ABILIFY va prendre la place de la Dopamine, ce qui va permettre d’avoir moins de troubles cognitifs.

Dans le système limbique, il va y avoir une action de remplacement de la Dopamine d’où

L’effet AP. d’où la diminution des effets secondaires

• Classification selon l’effet thérapeutique :

Les principales activités thérapeutiques des neuroleptiques dans les psychoses sont:

• Sédation de l’agitation et de l’angoisse
• Diminution des délires et hallucinations
• Désinhibition dans les déficits psychomoteurs

Il existe plusieurs classifications des neuroleptiques selon l’effet thérapeutique parmi elle :

• Lambert et Revol 1960 : ont opposé les effets sédatif et incisif (ou antipsychotique) de ces médicaments. Sur un axe allant de la gauche à la droite, ils ont ainsi situé à l’extrémité gauche les médicaments les plus sédatifs, c’est-à-dire ceux qui ont le plus d’effets sur l’agitation et l’angoisse, au prix d’effets indésirables surtout végétatifs (en particulier la cyamémazine et la lévomépromazine), et à l’extrémité droite les médicaments les plus incisifs, au prix d’effets secondaires extrapyramidaux (en particulier l’halopéridol).
• Delay et Deniker 1961 : ont fait figurer sur un histogramme trois types d’action des neuroleptiques : sur l’excitation (effet sédatif, associé à des effets secondaires somnolence), sur le délire et les hallucinations (effet antipsychotique, associé à des effets secondaires tels qu’akinésie, hypertonie, asthénie) et sur l’inertie (effet secondaire : hyperkinésie).
• Bonbon 1972 : a permis d’évaluer dans six domaines les effets d’un neuroleptique donné, à une posologie donnée. Les résultats sont présentés sous la forme d’une étoile à six branches dont les longueurs correspondent aux effets suivants : anti délirant, anti-autistique, ataraxique (ou sédatif), antimaniaque, et deux axes d’effets indésirables : adrénolytique et extrapyramidal. L’effet incisif est ainsi dédoublé en antidélirant et anti-autistique.
• Deniker et Ginester (1976): ont opposé selon un axe vertical l’effet sédatif à un autre effet de ces médicaments : l’effet désinhibiteur. Cette classification distingue quatre catégories de neuroleptiques, qu’elle place sur un axe allant du pôle sédatif au pôle désinhibiteur :
• les sédatifs (type lévomépromazine ou chlorpromazine), ayant des effets végétatifs importants ;
• les moyens (type thioridazine, propériciazine), ayant des effets thérapeutiques et indésirables modérés ;
• les polyvalents (type halopéridol, pipotiazine, fluphénazine) qui exercent à la fois une action sédative, une action réductrice sur les hallucinations et le délire, ou une action désinhibitrice « stimulante » dans les syndromes déficitaires
• les désinhibiteurs (type sulpiride, prochlorpérazine ou Témentil®), qui associent, pour certains, des effets neurologiques très puissants à leurs effets thérapeutiques

 Pharmacocinétique des neuroleptiques

• L’absorption :

1-les voies d’administration :

-Voie orale et Voie parentérale :

-IM : exclusivement en psychiatrie

-IV : en anesthésiologie

Résorption par voie orale :

-Se fait au niveau de l’intestin grêle (diffusion Trans -épithéliale passive , Elle dépend de la liposolubilité (les phénothiazines sont les plus liposolubles) ,de la fixation protéique dans la lumière intestinale et de l’éventuelle dégradation au niveau de l’IG.

Les rendements sont variables : faible pour la chlorpromazine (10-30℅), plus élevé pour l’halopéridol (40-70℅).Ils varient d’un sujet à l’autre, les Solutions sont souvent mieux absorbées que les comprimés, des interactions avec certains aliments pouvant modifier l’absorption sont possible

La résorption par voie parentérale :

La résorption après une IM est plus rapide et les taux plasmatiques sont obtenus plus rapidement, Elle est totale dans un délai de 3à4H avec une biodisponibilité en général >90℅

• La distribution :

Fixation aux protéines circulantes :Elle concerne l’albumine et accessoirement les lipoprotéines la proportion est variable selon le produit (90℅pour l’halopéridol et 99℅ pour la chlorpromazine) ce pourcentage est plus fable pour les métabolites. Dans diverses pathologie la fixation augmente du fait d’un accroissement des taux de certaines protéines circulantesd’ou résistance possible au traitement.

-La fixation aux GR reflèterait selon certains auteurs la fixation dans le  tissu cérébral.

-Le délai d’apparition du pic plasmatique dépend avant tout de la voie d’administration. Administrés sous forme intramusculaire, les neuroleptiques d’action immédiate atteignent une  concentration plasmatique maximale  en 20 à 30 minutes (sauf la loxapine dont le pic n’est atteint qu’après 2 h).

Les formes d’action retardée sont injectées par voie intramusculaire sous la forme de substances n’ayant pas d’effet pharmacologique immédiat. La biodisponibilité de ces substances est importante, les concentrations maximales sont atteintes en plusieurs jours, ce qui autorise des administrations espacées

-Le volume de distribution :Les Vd sont large 5-20L/Kg avec diffusion dans tous les tissus.les concentrations sont importantes dans les tissus très vascularisés :cerveau ;foie ; reins..

Les NL passent la barrière fœto-placentaire et se retrouve dans le lait maternel à des concentrations supérieures à ceux du plasma.

Un accès plus facile à certaines structures tel le centre du vomissement  et un mauvais passage de la BHE rendent utilisables en thérapeutique comme antiémétique des substances comme le métoclopramide (Primpéran®)

Leur affinité pour le tissu adipeux est importante ; un stockage prolongé ainsi qu’un relargage tardif sont possible. On a pu détecter des métabolites de la chlorpromazine dans les urines de sujets plusieurs mois après suspension du traitement.

• Biotransformation :

Le métabolisme des NL varie quantitativement et qualitativement selon l’espèce, l’individu ; l’âge et le contexte de l’administration (association thérapeutique ; pathologie intercurrentes …)

Les NL sont des molécules basiques, liposolubles, ne pouvant donc être éliminées telle quelles dans les urines. Leurs métabolisme livre des produits hydrosolubles non liés aux protéines plasmatiques, pouvant être éliminés rapidement par le rein.

La plupart des NL subissent une dégradation hépatique par le CYP450 avec effet de 1 er passage important pour les substances administrées per os notamment .Néanmoins  certaines réactions enzymatiques extra hépatiques (paroi intestinale) expliquent la faible biodisponibilité de certains produits

EX : Fluphénazine, et la moindre efficacité,  en général, de la voie orale comparée à la voie parentérale.

Plusieurs voies de dégradation peuvent concernées une seule molécule, d’où une multitude de métabolites dans certains seulement conservent  une certaine efficacité, d’autres étant à l’origine d’effets indésirables adrénolytiques ou  anticholinergique. Les métabolites des phénothiazines sont actifs, de façon inférieure aux molécules mères.

Le métabolite principal de l’halopéridol est l’hydroxy halopéridol, dont les effets cliniques sont inférieurs à ceux de la molécule initiale.

Les métabolites des thioxanthènes sont peu actifs.

Les benzamides sont peu métabolisées (leurs métabolites étant inactifs) et principalement éliminées par voie urinaire.

Les métabolites des dibenzodiazépines ont une incidence thérapeutique faible.

Les benzisoxazoles sont éliminées par voie urinaire, certains métabolites étant actifs. Le métabolite de la rispéridone est la 9-OH-rispéridone qui possède des propriétés pharmacologiques proches de celles de la rispéridone, c’est la raison pour laquelle un polymorphisme enzymatique concernant le métabolisme enzymatique hépatique de la rispéridone a peu de conséquences cliniques. Les métabolites du sertindole sont inactifs.

Par ailleurs, après un certain temps d’administration, peut apparaitre une auto-induction enzymatique expliquant la diminution de l’activité thérapeutique.

Enfin les NL peuvent subir un cycle entérohépatique.

Toute altération de la fonction hépatique modifie le catabolisme, notamment  l’induction ou l’inhibition enzymatique par des médicaments associés.

• Elimination :

Demi-vie : La demi-vie d’élimination varie considérablement selon les molécules. Les produits dont la demi-vie est longue autorisent des prises uniques (halopéridol, pimozide, rispéridone et olanzapine).

Temps de demi-vie de la molécule généralement élevé (près de 24 h) donc une prise par jour possible sauf pour les antipsychotiques atypiques qui ont un temps de demi-vie plus faible.

Ils sont essentiellement éliminés par voie rénale après biotransformation en métabolites hydrosolubles ; ils le sont aussi accessoirement  par voie biliaire  et sont retrouvés en faibles quantité dans les fèces.

Indications thérapeutiques des neuroleptiques:

Les NL se présentent sous forme de comprimés, de gouttes, ou encore d’ampoules destinées à l’injection intramusculaire ou intraveineuse.

• En psychiatrie

– Psychoses aiguës :

+ Accès maniaques (en association avec le lithium lors de la survenue d’accès maniaques

Dans la psychose maniaco-dépressive). L’olanzapine (ZYPREXA) a obtenu fin 2002 une

Extension d’AMM dans cette indication.

+ Bouffées délirantes

+ Accidents confuso-oniriques d’origine toxique (par exemple après prise de

Psychodysleptiques)

– Psychoses chroniques :

+ Schizophrénie

+ Délires chroniques non schizophréniques (psychose hallucinatoire chronique)

• En neurologie

– Mouvements choréiques (chorée de Huntington) : halopéridol (HALDOL), tiapride (TIAPRIDAL).

• En médecine générale

+ pré-delirium et delirium (indication majeure du tiapride TIAPRIDAL).

– Vomissements et hoquets durables : indication exceptionnelle de certains NL (Le

métoclopramide (PRIMPERAN, ANAUSIN, PROKINYL) et la métopimazine (VOGALENE) sont

Utilisés dans cette indication ; ce sont des antagonistes DAergiques sans être de vrais NL).

– Manifestations émotionnelles et psychomotrices de la sénilité.

– Syndromes hyperalgiques en particulier cancéreux et douleurs rebelles = association

D’analgésiques classiques avec des NL tels la lévomépromazine (NOZINAN).

– Bouffées vasomotrices de la ménopause : véralipride (AGREAL).

– Insomnies rebelles : NL sédatifs à faible doses.

• En anesthésiologie

– Neuroleptanalgésie : les NL rentrent dans la composition de « cocktails » en particulier avec les analgésiques morphiniques.

Effets indésirables des neuroleptiques :

Les effets indésirables résultent du blocage des récepteurs dopaminergiques au niveau des voies dopaminergiques nigro striée et tubero infunditubulaire d’un côté et leur action sur les récepteurs non dopaminergiques d’un autre coté

• Action sur la voie nigro striée :

Effet moteurs extrapyramidaux

Ces effets très désagréables sont dus au blocage des récepteurs de la voie dopaminergique qui jouent un rôle inhibiteur sur la voie cholinergique impliquée dans le contrôle de la motricité. Celle-ci hyperagit, ce qui est à l’origine des effets extrapyramidaux des neuroleptiques.

On trouve deux types d’effets :

*Les dyskinésies aiguës : manifestations très précoces des premières heures ou des premiers jours de traitement, caractérisées par des spasmes musculaires intermittents, touchant surtout la face et le cou : torticolis, trismus, protrusion de la langue, crise oculogyre, opistothonos. Ces manifestations sont angoissantes, mais bénignes, car elles cèdent très rapidement aux antiparkinsoniens. La fréquence des dyskinésies aiguës est beaucoup plus faible avec les neuroleptiques atypiques comme la clozapine, l’olanzapine, la rispéridone, qu’avec les neuroleptiques classiques.

*Le parkinsonisme : c’est un syndrome extra pyramidal avec akinésie (rareté, lenteur des mouvements), tremblements de repos et d’attitude, rigidité, hypertonie cédant par à-coups. L’incidence de ces effets est nettement moindre avec les neuroleptiques dits atypiques.

Thérapeutique : Un traitement est possible par les anticholinergique comme la tropatépine (Lepticur*), la trihexyphénidyle (Artane*) ou le biperidène (Akinéton*)

*Effets extrapyramidaux tardifs :

Dyskinésie tardive : Elles sont graves, invalidantes et irréversibles. Le tableau clinique réalise un syndrome hyperkinétique avec mouvements involontaires, répétitifs sans but habituellement décrits selon deux modèles :

–        Syndrome orofaciale  ou bucco lingo masticateur fréquent avec mâchonnements, mouvements vermiculaires de la langue, claquement de la langue et des lèvres.

–        Syndrome axial et périphérique : assez rare associé au précédent, balancement, rotation du tronc, difficultés respiratoires,  dysphagie, dysphonie.

La physiopathologie demeure méconnue, la théorie de l’hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques D2 post-synaptiques, consécutive à leur blocage prolongé par les neuroleptiques au niveau nigrostriatal, s’avère insuffisante pour expliquer l’ensemble du tableau. Toutes les molécules pourront été incriminées, mais les neuroleptiques sédatifs (Lévomépromazine, thioridazine) et les NL atypiques (Clozapine) ou les benzamides (Sulpiride, amisulpiride) induiraient peu ou pas de dyskinésies tardives. Les formes à action prolongée sont volontiers concernées

• Action sur la voie tubero infunditubulaire :

Les neuroleptiques, du fait d’un blocage de la voie dopaminergique contrôlant la sécrétion de la prolactine, peuvent induire une hyperprolactinémie, elle-même responsable d’une galactorrhée et d’une aménorrhée chez la femme, et éventuellement d’une gynécomastie chez l’homme. De plus, à long terme, une hyperprolactinémie peut augmenter le risque d’ostéoporose.

L’effet hyperprolactinémiant dépend de la durée du traitement mais également du type de neuroleptique utilisé. Ainsi, si l’hyperprolactinémie s’avère fréquente sous  rispéridone (Risperdal*) ou amisulpride (Solian*), elle est rare sous clozapine (Léponex*).

On observe parfois une baisse de la libido, des troubles de l’érection et de l’éjaculation (priapisme avec le Zyprexa*).

• Action sur les recepteurs non dopaminergiques :

Récepteurs histaminergiques : les effets sédatifs des NL seraient en partie dûs à leur antagonisme des récepteurs histaminergiques centraux de type H1 cette antagonisme provoque aussi une augmentation de l’appetit et prise de poids

– récepteurs cholinergiques : ils exercent leur action sur les récepteurs muscariniques. Récepteurs périphériques : effets anticholinergiques : sècheresse buccale, constipation, rétention urinaire

Récepteurs Centraux : troubles de l’attention (à l’origine d’une amnésie antérograde), voire une sédation.

Cependant, un NL possédant des propriétés anticholinergiques induira peu d’effets extrapyramidaux.

– récepteurs sérotoninergiques : les propriétés antagonistes 5HT2A de certains NL (en particulier, tous les NL atypiques) induiraient un effet désinhibiteur/anti déficitaire et une diminution des effets indésirables neurologiques.

Récepteurs alpha-adrénergiques : leur blocage est responsable de l’hypotension orthostatique accompagnée de tachycardie.

• Autres :

• Abaissement du seuil épileptogène

Tous les neuroleptiques sont susceptibles d’abaisser le seuil épileptogène du fait d’une interaction avec les voies GABA. En pratique, seuls certains augmentent significativement le risque de convulsions, au premier rang desquels la clozapine (Léponex*) et dans une moindre mesure l’olanzapine (Zyprexa*) et la chlorpromazine (Largactil*). Pour les autres molécules, les effets sont le plus souvent limités au seul tracé électro-encéphalographique.

En cas d’antécédents d’épilepsie, l’instauration d’un traitement neuroleptique doit  entrainer une surveillance clinique et EEG.

• Effets oculaires :

Il y a un risque d’augmentation de la tension intraoculaire. La mydriase avec risque de fermeture de l’angle irido-cornéen et l’apparition de glaucome doivent faire l’objet d’une attention particulière et d’un traitement symptomatique en cas de besoin.

• Prise de poids et effet diabétogène

La prise de poids peut s’observer avec tous les neuroleptiques, de première comme de seconde génération, et ce par le biais de trois mécanismes différents : la diminution des activités physiques favorisée par la sédation, l’augmentation des apports caloriques (augmentation de l’appétit), et la diminution du métabolisme de base.

La diminution du métabolisme de base serait due quant à elle à des mécanismes impliquant la leptine, une hormone contrôlant la consommation énergétique de l’organisme au repos. Cette hyperleptinémie serait manifeste sous clozapine (Léponex*) ou olanzapine (Zyprexa*), mais serait bien moindre sous halopéridol (Haldol*). A noter, la loxapine (Loxapax*) et l’aripiprazole (Abilify*) n’induisent pas de prise de poids.

Du fait de la prise de poids et/ou directement de l’hyperleptinémie, les neuroleptiques induisent également une résistance périphérique à l’insuline et une hyper insulinémie, ouvrant la voie au diabète. Un effet toxique direct sur les ilots de Langerhans pancréatiques pourrait également expliquer le risque diabétogène associé aux neuroleptiques. Là encore, l’olanzapine (Zyprexa*) et la clozapine (Léponex*) sont vraisemblablement les plus à risque de diabète. L’halopéridol (Haldol*) le serait moins, mais la rispéridone (Risperdal*) encore moins que l’halopéridol.

• Dyslipidémie

Elle apparaît avec les neuroleptiques de seconde génération en particulier la clozapine (Léponex*) et l’olanzapine (Zyprexa*) qui provoquent une hypertriglycéridémie et une hypercholestérolémie. Par conséquence, le risque d’accident cardiovasculaire, chez les patients présentant déjà d’autres facteurs de risque (hypertension artérielle, tabagisme…) augmente. Certains neuroleptiques classiques en revanche seraient moins hyperlipémiant, tel l’halopéridol. Et parmi les neuroleptiques atypiques, certains serait d’une relative innocuité dans ce domaine : rispéridone, amisulpride, aripiprazole.

• Photosensibilisation :

Photosensibilisation (prévention en informant le patient qu’une protection efficace est nécessaire). Certains neuroleptiques augmentent le risque d’accident de photosensibilisation. C’est plus le cas des phénothiazines, comme par exemple la chlorpromazine, qui nécessitent la prescription d’un agent cosmétique type écran total en cas d’ensoleillement.

• Troubles sanguins :

Sur le plan hématologique, il faut retenir au premier chef le risque d’agranulocytose associé à la clozapine (Léponex*) (0,4 % des patients traités). Le mécanisme sous-jacent ici est de type auto-immun, expliquant pourquoi le risque est maximal en début de traitement (80 % des cas dans les 18 premières semaines) ou lors d’une réintroduction. La prescription de ce médicament implique l’obligation médico-légale de surveillance  1 fois par semaine pendant 18 semaines, puis mensuellement. Outre l’agranulocytose, la clozapine peut induire des leucopénies, beaucoup plus fréquentes, mais non associées à un risque accru d’agranulocytose.

L’olanzapine (Zyprexa*) quant à elle peut entraîner des thrombocytopénies, des hyperéosinophilies, des leucocytoses ou leucopénies mais pas d’agranulocytose, et pourra donc être utilisée chez des patients ayant un antécédent d’agranulocytose sous clozapine.

Les phénothiazines (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine) sont susceptibles d’induire des leucopénies bénignes, et beaucoup plus rarement des agranulocytoses. Mais, contrairement à la clozapine, le mécanisme sous-jacent implique ici une toxicité directe dose-dépendante sur la moelle osseuse.

Syndrome malin des neuroleptiques :

Décrit en 1961 par les psychiatres français DELAY et DENIKER, le syndrome malin des neuroleptiques (SMN) est une entité nosologique rare par rapport à la large utilisation des neuroleptiques.

Le syndrome malin des neuroleptiques semble être une forme très sévère de parkinsonisme.

Il s’agit d’une désorganisation végétative centrale aiguë perturbant notamment les fonctions thermorégulatrice, respiratoire et cardiovasculaire ; il associe :

–        Une atteinte extrapyramidale diffuse avec catatonie, fluctuations de l’intensité de tremblements amples, stupeur, élévation de la créatinine phosphokinase plasmatique (témoin d’une rhabdomyolyse) et parfois de myoglobinémie.

–        Une hyperthermie (pouvant atteindre 42°c en quelques heures), qui constitue le signe d’alerte et qui s’accompagne de pâleur, de sueurs profuses, de tachycardie, de variations brusques de la tension artérielle et d’hyper sialorrhée ; dans certains cas une insuffisance respiratoire peut survenir.

–        Des troubles de la conscience pouvant aller jusqu’au coma.

Le syndrome malin dure 5 à 10 jours après l’arrêt du traitement neuroleptique et la mort peut survenir 3 à 30 jours après son début, soit par insuffisance respiratoire ou rénale, soit par arythmie ou collapsus cardiovasculaire.

Le syndrome malin évolue souvent de façon fulgurante et les facteurs de risque sont mal définis ; on considère néanmoins que les hommes sont deux fois plus souvent touchés que les femmes et que de brusques changements de posologies des neuroleptiques administrés peuvent être à l’origine du syndrome.

Le mécanisme physiopathologique de sa survenue reste obscur et son traitement, qui nécessite une évacuation du patient au service de réanimation, est symptomatique : arrêt immédiat de la prise du médicament, correction des désordres électrolytiques, réhydratation, monitorage cardiovasculaire et assistance respiratoire ; l’administration de dantrolène ou de l’agoniste dopaminergique : la bromocriptine, peut être utile.

Toxicité des neuroleptiques

Les effets toxiques des neuroleptiques résultent d’une exacerbation des effets pharmacologiques ou secondaires des neuroleptiques suite à une intoxication aigue ou chronique

Etiologies des intoxications aux neuroleptiques :

• Intoxication aigue :

Auto lytique : les psychotropes sont les médicaments les plus utilisés dans les tentatives de suicide  mais les neuroleptiques n’en représentent que 5% largement dépassés par les anxiolytiques et les antidépresseurs. Les malades atteins de psychoses étant des sujets à risque accru de conduite suicidaire, Elles concernent principalement les adultes jeunes, surtout les femmes.

!- l’intoxication par l’halopéridol est utilisée comme subterfuge par les toxicomanes en quête de benzodiazépines

Accidentelles : notamment en pédiatrie, elles peuvent se rencontrer lors d’un surdosage, induit par l’entourage en phénothiazines antihistaminiques H1lors de l’utilisation de celle-ci comme hypnotique ou sédatif en sirop (alimémazine, prométhazine).

• Intoxication chronique :

Ces intoxications sont fréquentes et correspondent à l’exagération des effets indésirables, surtout extrapyramidaux, particulièrement marquée avec les neuroleptiques classiques.

On observe aussi des effets psychiatriques (somnolence, dépression) des effets neurovégétatifs (hypotension orthostatique). Ces signes qui peuvent survenir à n’importe quel moment d’un traitement au long cours, sont cependant plus fréquents au début de celui-ci.

Leur prévention n’est pas toujours facile malgré les adaptations posologiques car il existe de grands facteurs de sensibilité interindividuelle (Age, insuffisance hépatique..) de plus il n’existe pas toujours une bonne corrélation entre l’efficacité thérapeutique et la survenue de ces effets indésirables

Symptomatologie des intoxications au neuroleptiques :

• Intoxication aigue :

• Neuroleptiques de première génération :

Butyrophénones : le tableau clinique est dominé par des complications neurologiques, cardiovasculaires et respiratoires

Les Troubles neurologiques et respiratoires sont en rapport avec la dépression de SNC  pouvant aller jusqu’au coma. Les manifestations extrapyramidales sont fréquentes mais les convulsions rares

Les troubles cardiaques sont possibles sous forme d’arythmies malignes ventriculaires et des torsades de pointes. L’allongement de l’intervalle QT est faible avec les butyrophénones

Les phénothiazines : troubles de la régulation thermique (hypo ou hyperthermie en rapport avec les effets anticholinergiques centraux) mydriase, troubles de la conscience pouvant aller jusqu’au coma, la dépression respiratoire est proportionnelle à la profondeur de l’atteinte neurologique, les manifestations extrapyramidale sont habituelles mais les convulsions sont plus fréquentes qu’avec les butyrophénones

Les complications cardiaques sont plus marquées avec possibilité de mort subite, d’arythmie ventriculaire maligne incluant des torsades de pointes, allongement du QRS et de l’intervalle QT ces troubles peuvent survenir 6 heures après ingestion

• Neuroleptiques atypiques :

Troubles neurologiques : caractérisés par léthargie, troubles de la conscience pouvant aller jusqu’au coma, mais plus rarement des dépressions respiratoires et des crises convulsives.

Le surdosage en olanzapine donne des périodes de léthargies profondes avec des périodes d’agitation intense intermittente (l’olanzapine et la clozapine ont des effets anticholinergiques  centraux expliquant les troubles du comportement) ainsi qu’un myosis caractéristique.

Les manifestations extrapyramidales sont plus fréquentes chez l’enfant que chez l’adulte.

Troubles cardiovasculaires : on retrouve fréquemment une tachycardie sinusale avec hypotension orthostatique (hypertension avec la respirdone) les anomalies cardiaques sont souvent liées aux anomalies neurologiques

Toxicité chronique :

exacerbation des effets secondaires.

Syndrome malin des neuroleptiques.

Traitement des intoxications aux neuroleptiques

Le traitement doit être conduit en milieu hospitalier et toute association doit être signalée, il consiste en :

L’administration précoce du charbon activé, le lavage ne doit être fait que dans les intoxications massives et précocement et en fonction du rapport bénéfique/risque

Un état de coma impose une intubation trachéale et une ventilation assistée

Surveillance des fonctions cardiaques, respiratoires et de la température

Traitement symptomatiques des troubles éventuels : troubles de la conduction (lactate), convulsions, syndrome extrapyramidale (benzodiazépines), hyperthermie (antipyrétiques)

Il n’existe pas d’antidote et L’épuration rénale ou extra rénale n’ont aucun intérêt.

Analyse toxicologique

La toxicologie analytique des neuroleptiques est la plus complexe de celle des psychotropes.

Il existe en effet une grande diversité de structures chimiques des principes actifs, ce qui empêche la commercialisation de kits de dosage avec anticorps spécifiques. En raison des grands volumes de distribution, les concentrations sanguines même toxiques, sont assez faibles, et il n’existe pas de réelle corrélation entre les taux toxiques et la symptomatologie. Certains métabolites ont des métabolites très actifs, d’autres non. Enfin la connaissance de ces taux n’a pas beaucoup d’incidence sur la conduite thérapeutique.

En pratique hospitalière courante c’est donc le plus souvent l’aspect qualitatif pour infirmer ou confirmer la réalité d’une intoxication, que quantitatif qui est recherché.

Les neuroleptiques principes actifs aminés sont extrait en milieu alcalin, les méthodes les plus anciennes mais qui peuvent certifier la présence de neuroleptiques rapidement ont été décrite pour les phénothiazines

Les phénothiazines sont caractérisées par un pouvoir donneur d’électrons leur permettant d’entrer en interaction avec des partenaires de forte affinité électronique pour former des radicaux colorés

La majorité des réactifs utilisés sont constitués d’un milieu acide concentré et d’un accepteur d’électrons.

• Méthodes colorimétriques :

La majorité des méthodes de détection des dérivés phénothiaziniques en toxicologie d’urgence reposent sur la formation de radicaux cations colorés  par action d’oxydants en milieu fortement acide ;

Elles se présentent en deux groupes :

• Réactions pratiquées directement sur urines ou liquide gastrique :

Réactif :  F.P.N : FeCL3,HCLO4,HNO3

Forrest :

Apparition en moins de 10 secondes d’une réaction colorée traduit la présence  de phénothiazines

Critiques :

Antidépresseurs tricycliques comme l’Imipramine peuvent aussi donner une coloration verte ou bleue.

Une réaction faussement positive peut être observée avec les salicylés et chez les patients présentant une phénylcétonurie ou pathologie hépatique.

Sensibilité : chlorpromazine=25 mg/l.

–        Réactions pratiquées après extraction des composés éventuellement présents dans les urines ou liquide gastrique :

Extraction  alcaline, par un solvant peu polaire comme le dichlorométhane ou le chloroforme.

Réactif : solution de quinhydrone ou benzoparaquinone et acide phosphorique.

L’apparition ou l’intensification (dans la phase acide inferieure) d’une coloration orangée, rose, rouge, violacée, violet-bleu ou verte indique la présence de phénothiazine.

• Méthodes chromatographiques : Chromatographie sur couche mince :

-Sur une plaque  de silice, déposer l’extrait alcalin

-mettre à migrer dans solvant de migration :-acétate l’ammonium/ méthanol /eau distillée

-Révélation : par le réactif  F.P.N

-spots colorés caractéristiques des phénothiazines

• Dosage :

Peu de travaux concernant la détermination quantitative au cours d’intoxication aigues par les dérivés phénothiaziniques , ont été jusqu’alors effectués .Cela tient essentiellement à l’absence de méthodes valables permettant notamment de déterminer les concentrations plasmatiques.

Les corrélations entre concentrations sanguines et activité antipsychotique sont à l’heure actuelle mal établies.

En conséquence, les neuroleptiques ne sont pas dosés dans le sang en pratique médicale courante, sauf cas particulier (problème d’observance, intoxication massive).

Il n’existe aucune technique immunochimique permettant de rechercher et doser les neuroleptiques. Seules les techniques chromatographiques en phase gazeuse ou liquide haute performance sont utilisées à l’heure actuelle

HPLC/UV-BD Une technique en chromatographie en phase liquide couplée à une détection par spectrophotométrie UV à barrettes de diodes utilisée pour doser 20 neuroleptiques.

Chromatographie phase gazeuse : Cette technique peut identifier et quantifier 51 produits psychotropes entre autres des phénothiazines, thioxanthènes, butyrophénones et benzamides dans le sang ainsi que les urines basée sur un prétraitement (dérivatisaton :silylation)

LC/SM- SM :Une technique de dosage de 34 neuroleptiques en chromatographie liquide couplée à une détection par spectrométrie de masse en tandem.

 

En résumé :

Les neuroleptiques sont des médicaments psychotropes  psycholeptiques à effet anti psychotique, principalement utilisé pour la schizophrénie. Ils ont aussi des sédatifs et désinhibiteurs variables

Ils présentent une grande diversité chimique et sont généralement classées en 3 générations

Ils agissent principalement par antagonisme dopaminergique, mais ont aussi un antagonisme cholinergique, histaminergique, sérotoninergique et alpha adrénergique responsable de leurs effets indésirables

La toxicité des neuroleptiques résulte de l’exacerbation de leurs effets pharmacologiques et secondaires, en aigue, on redoute la dépression des trois grandes fonctions vitales cardiaque, neurologique et respiratoire. En chronique les dyskinésies tardives et le syndrome malin des neuroleptiques

 

Bibliographie :

Franck N., Thibaut F. Pharmacologie et mode d’action des neuroleptiques. EMC (Elsevier SAS, Paris), Psychiatrie, 37-860-B-10, 2005.

Michel VAUBOURDOLLE. Toxicologie Sciences Mathématiques, Physiques et chimiques Tome 1  (WOLTERS KLUWER) 12/2007 (3ème édition)

Vincent DANEL, Patrick BARRIOT. Intoxications aigues en réanimation (ARNETTE) 09/1999 (2ème édition)

V.DANEL B.MÉGARBANE. Urgences toxicologiques de l’adulte Guide pratique à l’usage des services d’urgence et de réanimation. (ARNETTE) 01/2009