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Perturbateurs endocriniens

La toxicité endocrinienne regroupe l’ensemble des atteintes directes et indirectes structurelles et fonctionnelles du système endocrinien quelle que soit la voie de pénétration des agents toxiques en cause.

Un perturbateur endocrinien est un agent exogène qui interfère avec la synthèse, la sécrétion, le transport, la liaison, l’activité ou l’élimination des hormones naturelles qui agissent sur l’homéostasie, la reproduction, le développement des organismes.

Mécanisme des perturbations endocriniennes

Par inhibition de la synthèse de l’hormone

L’inhibition des enzymes clés de la synthèse des androgènes et des hormones stéroïdiennes par exemple la Cyt P450 est directement responsable d’effets antistéroïdiques. Le Kétoconazole est un fongicide qui inhibe la synthèse de l’ergostérol par inhibition du Cyt P450 ce qui explique la diminution de la synthèse et du taux sanguin des hormones stéroïdiennes (testostérone).

Par déplacement de l’hormone du complexe Hormone-Protéine

Les stéroïdes sont distribués sous forme liée réversiblement aux protéines de transport appelées SHBG (sex hormon binding globulin) ; cette forme n’est pas active et sert de réserve en cas de diminution de l’hormone libre ou active. Le Bisphénol A monomère utilisé pour la fabrication chimique par polymérisation de plastiques de type polycarbonates et de résine époxy.  Le bisphénol A déplace la testostérone et al 17β-œstradiol de la SHBG.

Bisphénol A
Bisphénol A

Par agonisme vis-à-vis le récepteur de l’hormone

Le diéthylstilbestrol (DES) diphénol de synthèse à propriétés oestrogéniques puissantes, il se lie au récepteur des œstrogènes (le plus susceptible), responsable d’un caractère oestrogénique potentiel.

Par antagonisme vis-à-vis du récepteur de l’hormone

Beaucoup de récepteurs nucléaires sont susceptible d’antagonisme chimique. Généralement les antagonistes se fixent sur le récepteur hormonal empêchant son activation.

La Spironolactone est un composé organo-sulfuré antagoniste de la principale hormone minéralocorticoïde l’aldostérone, elle est responsable de nombreux altérations pathologiques : démasculinisation, réduction de la taille de la prostate et le poinds de la vésicule séminale, défaut de forme du pénis.

Antagonisme/Agonisme mixtes 

On parle de xéno-agoniste, son fonctionnement en tant qu’agoniste ou antagoniste dépend de la concentration du xéno-agoniste et de l’hormone et leurs affinités envers le récepteur.

Induction de la clairance des hormones

Les dioxines entrainent une élimination importante des hormones thyroïdiennes qui est à l’origine d’une hypothyroïdie et des perturbations endocriniennes.

dioxine
dioxine

Effets des perturbateurs endocriniens

  • SNC : PCB : intoxication sévère entrainant un retard mental vrai (enfants de Yusho et Yu-Chang).
  • Axe hypothalamo-hypophysaire : augmentation du taux de prolactine et de cortisol chez les travailleurs de l’une fonderie fer-manganèse
  • Système immunitaire : Hg forte immunosuppression.
  • Thyroïde : Cobalt : hyperthyroïdie et augmentation du rapport T4/T3.
  • Cortex surrénalien : Pb : augmentation des catécholamines plasmatiques, HTA.
  • Reproduction : DES troubles de fertilité féminine.
  • Diabète : la dioxine de Seveso : 2,3,7,8-tétrachlorodibenzo-p-dioxine ou TCDD entraine une hyperglycémie par inhibition du transport du glucose.
  • Cancer : cancer du sein : une forte corrélation avec l’exposition aux dioxines de Seveso.

Notions d’effet organisationnel et effet activationnel

 

L’effet organisationnel résulte de l’exposition prénatale ou néonatale au toxique, pendant ce temps, les hormones dirigent divers aspects irréversibles de développement. Cet effet apparait tardivement dans la vie (pendant la maturation ou la reproduction). Ex : DES.

L’effet activationnel est la conséquence de la perturbation immédiate du fonctionnement d’une hormone, qui se produit au même temps que l’exposition, et est réversible après arrêt d’exposition au toxique. Ex : Androgènes.

Évaluation de la toxicité endocrinienne

Évaluation expérimentale

IN VIVO

Test utérotrophique : évaluation de l’activité oestrogénique ou antioestrogénique.

Test de HERSHBERGER : évaluation de l’activité androgénique ou anti-androgénique.

Étude de la toxicité après administrations réitérées (OCDE (organisation de coopération et du développement économique) 407) : étude des paramètres : T3, T4, TSH.

 

 

IN VITRO

Test de dépistage  HTS (high thoughput screening) : détection des liaisons entre les substances chimiques et les récepteurs endocriniens. (Témoin du déplacement de l’hormone naturelle).

5.1.2.2 Analyse structure-activité (relation quantitative structure à activité (QSAR) par modélisation informatique).

Dosages par des liaisons compétitives. (Interférence  xénobiotique hormone vis-à-vis le récepteur)

Dosages fonctionnels

Dosage du gène rapporteur (activité transcriptionnelle induite).

Test de prolifération des cellules MCF-7 (présence de substances chimiques à action androgéniques). Avant, pendant et après traitement.

Les MCF-7 est le nom de la lignée de cellules tumorales mammaires la plus utilisée dans les laboratoires de recherches sur le cancer du sein. Cette lignée contient plusieurs gènes régulés par les œstrogènes ce qui lui confère la propriété d’un bon répondeur.

Évaluation clinique

Principalement par l’exploration de l’axe hypothalamo-hypophysaire. On effectue des:

Dosage statiques : FSH/LH/PRL/GH/ACTH par RIA IRMA ELISA chimiluminescence.

Epreuves de stimulation : ex de la fonction gonadotrope : test à la LH-RH ou GnRH pour apprécier la réserve hypophysaire en gonadotrophines.

Epreuves de freinage : ex : Fonction corticotrope : Epreuve de freinage à la dexaméthazone.

Exploration morphologique

Origine centrale : IRM – scanner avec injection d’iode. Origine périphérique : explorations spécifiques de chaque glande.

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