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Pesticides organophosphorés

La 1ère synthèse du Parathion  et des Agents G (Sarin, Soman) a eu lieu pour la première fois en Allemagne. Le début de l’utilisation des organophosphorés a eu lieu au début années 70, en remplaçant les organochlorés par des organophosphorés réputés moins persistants, plus rapidement dégradés par les agents chimiques, pH,  les microorganismes, et très sensibles à la photo-dégradation.

Cependant ils sont plus toxiques (surtout en aigu) selon la DL50 : classés Ia ou Ib (extrêmement, très dangereux) par l’OMS.

Figure 1. Structure du Parathion

STRUCTURE

Ceux sont des dérivés esters, amides, soufrés, des acides phosphoriques, phosphoniques, phosphorothioїque, phosphothioїque.

Usages

  • Insecticides (systémique ou de contact) rodenticide, nématocides, herbicides.
  • Usage thérapeutique (vétérinaire), traitement de la myasthénie gravis et du glaucome chez l’humain.
  • Gaz de combat: agents G (sarin, soman).
  • Additifs dans certains dérivés de plastique et de pétrole.

Exposition

Exposition volontaire : suicide, guerres.

Exposition accidentelle de courte ou de longue durée : industrie.

Les voies d’exposition : Orale : volontaire ou accidentelle. Cutané : par leur lipophile. Pulmonaire : par leur volatilité ou la forme aérosol.

Toxicocinétique

Absorption : dépend de plusieurs facteurs: Type de formulation, Technique de préparation, Modalités d’applications.

Distribution : rapide. Ne s’accumulent pas dans les graisses sauf fénitrothion.

Figure 2. Structure du fénitrothion

Métabolisme: bio activation  au niveau du foie (Parathion en Paraoxon (voir schéma).

Elimination: essentiellement par voie urinaire (80-90 % en 48h) , moindre dans les selles.

Figure 3. Voies de bio-transformation du Parathion

Mécanisme d’action toxique

Principalement par inhibition de l’enzyme cholinestérasique. Cette action passe par des phases :

Activation: après absorption des OP par les oxydases, hydrolase, transférase, au niveau du foie (forme thion en forme oxon).

Action sur la synapse cholinergique :     inhibition des cholinestérases

Rappel : L’acétyl-choline est synthétisée au niveau des synapses cholinergiques : l’étape limitante est le captage actif de la choline, laquelle est ensuite acétylée par la choline acétyl transférase. L’acétylcholine fabriquée est stockée dans des vésicules, dans la terminaison. Lorsqu’un potentiel d’action arrive, l’entrée de Ca++ dans la cellule facilite la fusion des membranes des vésicules  et de la terminaison de l’axone, provoquant la libération d’acétylcholine (10000 molécules/ vésicule) dans la fente synaptique. Puis, celle-ci se fixe sur des récepteurs post synaptiques, ce qui entraîne l’effet, stimulation du passage d’ions à travers les membranes, ou sur le muscle par mobilisation du calcium intracellulaire.

Elle se fixe aussi sur des récepteurs pré-synaptiques dont le rôle est de freiner sa libération. L’effet est interrompu par la diffusion d’acétylcholine hors de la fente synaptique et surtout par l’action de l’acétylcholine-estérase, présente sur les membranes post-synaptiques choline + acétate ; d’autres choline-estérases sont également présentes, dans le plasma et le foie. En sorte qu’il n’y a normalement pas d’acétylcholine circulante.

Figure 4. Variantes de l’acétylcholinestérase et leurs substrats

1) Action des OP sur l’ACE

A l’état normal

Figure 5-A. l’azote chargé positivement dans la molécule d’acétylcholine est attiré vers le site anionique de l’acétylcholinestérase, et l’hydrolyse est catalysée au site estérique pour former de la choline et de l’acide acétique.

En cas d’intoxication par les pesticides organophosphorés

Figure 5-B. L’inhibiteur de la cholinestérase (OP) se fixe sur le groupe hydroxyle de la sérine de l’acétylcholinestérase. Cela empêche l’acétylcholine d’interagir avec l’enzyme cholinestérase et par conséquent d’être dégradée.

Figure 5-C.  La cholinestérase est bloquée, mais elle peut: S’hydrolyser et retourner à l’état d’origine (processus lent). Se régénérer en présence d’un oxime (rapide). Demeure impossible de régénérer (phénomène d'”Aging” Figure 5-F).

Figure 5-F. Phénomène d’Aging. Après addition d’une molécule d’eau à la liaison P-R3. Le groupe R2 éloigne les électrons de “P”. Lors de son élimination au cours du processu d’Aging, ces électrons sont partagés avec “O” – Serine, renforçant sa liaison, de sorte qu’il ne peut plus être hydrolysé.

2) Mécanismes d’action  associés

  • Inhibition de la Neuropathy target esterase (NTE) « estérase neurotoxique » responsable des propriétés neurotoxiques. Cette enzyme se retrouve également dans les leucocytes et les plaquettes.
  • Inhibition de la trypsine, chymotrypsine, thrombine, l’élastase (protéines de l’inflammation).
  • Inhibition d’enzymes impliqués dans le métabolisme du tryptophane: kynurénine formamidase.

Symptomatologie

Intoxication aiguë

Les dérivés à fonction Ammonium quaternaire pénètrent peu dans les cellules; les signes neurologiques  sont  moins marqués. Les dérivés amines tertiaires sont liposolubles pénètrent  très facilement dans SNC. La gravité de l’intoxication dépend non seulement du degré d’inhibition de l’enzyme mais également de la vitesse à laquelle elle est inhibée.

Figure 6. Manifestations cliniques suite à une intoxication aiguë aux organophosphorés

La mort survient par: Insuffisance respiratoire, insuffisance circulatoire (hypoxie, irrégularité du rythme cardiaque), paralysie de la plaque motrice, et dépression centrale,

Syndrome intermédiaire ou Symptomatologie retardée

En raison de leur lipophilie certains phosphorothionates comme le chlorpyrifos peuvent persister plusieurs jours, voire semaines → récurrence des signes cliniques après une période initiale de guérison apparente. Elle apparaît en général 1 à 4 jours après l’intoxication alors que les symptômes cholinergiques ont disparu. Il se traduit par une atteinte des  muscles proximaux des membres fléchisseurs du cou et de certaines paires crâniennes.  Il ne réagit ni à l’atropine, ni aux oximes, mais régresse spontanément en 4 à 18 jours.

Figure 7. Structure du Chlorpyrifos

Intoxication chronique

Désensibilisation des récepteurs à l’acétylcholine, ce qui diminue l’effet toxique.

L’exposition répétée à certains esters OP peut avoir un effet cumulatif : chaque exposition entraîne une augmentation du degré d’inhibition d’ACH du SN ; quand elle atteint un certain degré, des symptômes similaires à ceux de l’intoxication aiguë apparaissent.

Cancérogenèse : la plupart des études expérimentales sont négatives, quelques dérivés comme le dichlorvos ont donné des résultats positifs (Groupe 2B).

Reproduction : Il n’y a pas de données chez l’Homme. In vivo : certains composés possèdent une toxicité testiculaire avec altération de la spermatogenèse. L’intoxication maternelle aiguë s’accompagne d’une intoxication fœtale.

Traitement

Décontamination cutanée, LG même au-delà de 6h en cas d’ingestion massive.

Intubation endotrachéale, Atropine à 2mg/IVD  suivie de 2mg/10mn jusqu’à l’apparition des signes d’atropinisation.

Les morphiniques; phénothiazines; succinylcholine; proscrits jusqu’à disparition des bronchospasmes.

Traitement antidote : ‘Contrathion ou Toxogonine’ : administrées précocement avant l’évolution vers l’irréversibilité de la liaison Enzyme-OP par un phénomène de « aging » [désalkylation], toujours associé à l’atropine.

Posologie: Adulte: 1-2 g (100-250ml soluté isotonique) en 30 mn. Enfant: 20-40mg/kg en 30mn.

Administration de cholinestérases purifiés: leur efficacité n’est pas encore prouvée.

Limites d’action des oximes :

  • Action sur les cholinestérases sanguines mais aucune sur les enzymes cérébrales.
  • N’améliorent pas les troubles de la conscience lors des intoxications sévères.

Diagnostic biologique

-Paranitrophénol urinaire : biomarquer de l’intoxication au parathion.

Dosage de l’activité cholinestérasique

ACE vraie (Erythrocytaire): faible variation interindividuelle, donc peut être un indicateur d’une exposition prolongée.

Pseudo cholinestérase (Butyrylcholinestérase, plasmatique) : Fluctue de façon importante et physiologique chez un même individu donc peut être un indicateur d’une exposition précoce.

L’évaluation  de l’activité de base : dosage avant l’exposition  au minimum 2 fois, séparés par 3 jours : si diminution de 40%  > Signe d’alarme.

NB : Les cholinestérases plasmatiques synthétisés par le foie se régénèrent rapidement 10% dans les 24h alors que les globulaires: 90-120 j; ce qui justifie l’éviction des travailleurs exposés sur 3 mois après l’intoxication.

Techniques

Méthode de VINCENT-SEGONZAC

Après réaction de l’enzyme sur le substrat à 37°c à pH=7.4 pendant 30 min, on dose l’excès de l’acétyl choline qui donne en milieu acide et sous l’action de l’hydroxylamine, l’acide hydroximique, celui-ci développe une coloration rouge en présence de FeCl3 → dosé à 520nm.

Méthode automatisée par polarisation de fluorescence

Utilisant l’iodure de S-butyryl-thiocholine : formation de 5-mercapto2-nitrobenzoate (jaune), dosé à 480nm : La vitesse de formation est proportionnelle à ACHE.

Dosage des OP par CG-SM

Seuils et recommandation 

L’ACGIH propose un IBE :

Une inhibition de 30% du niveau de base des AChE-Er (OMS).

Spécifique au Parathion, soit une concentration urinaire de 0,5 mg/g de créatinine de Pnitrophénol.

 

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