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Toxicité de la Théophylline

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L’asthme est une gêne respiratoire caractérisée par une dyspnée sifflante, variable, souvent nocturne, réversible spontanément ou sous l’effet du traitement. Il se déclare à tout âge, apparaît, disparaît, ou persiste avec une variabilité imprévisible.

Mécanisme physiopathologique

 1- bronchoconstriction:

La bronchoconstriction est liée à la contraction des muscles lisses bronchiques, la survenue est rapide, de durée est habituellement brève.    

 2- l’œdème inflammatoire:

Touche principalement la muqueuse bronchique,  la survenue est plus lente, de durée plus longue.

 3- l’hypersécrétion bronchique:

Sécrétion d’un mucus épais, de survenue plus lente, de durée plus longue

Facteurs influençant : exercice, infection virale, tabagisme, mdt, environnement.

 Schéma thérapeutique

Le chéma thérapeutique consiste principalement à un traitement de la manifestation aiguë qui est la crise d’asthme, et un traitement préventif (de fond) de la survenue des crises.

On conçoit ainsi les différents abords du traitement des maladies obstructives :

  1. Les Bronchodilatateurs.
  2. β2 sympathomimétiques: à inhaler (salbutamol, terbutaline) c’est le traitement de choix en présence de symptômes.
  3. Bronchodilatateurs: puissants par action directe sur la fibre musculaire lisse bronchique – la  théophylline
  4. Les anticholinergiques: ex : ipratropium(Utilisés lorsque les β2-mimétiques sont contre-indiqués ou mal supportés)àinduisent la relaxation du muscle lisse bronchique par effet inhibiteur sur les récepteurs cholinergiques.
  5. Les anti-inflammatoires:
  6. Les corticostéroïdes: traitement de base dans le contrôle de l’asthme à long terme.
  7. Les antileucotriènes: traitement d’entretien de l’asthme.
  8. Les Anti-allergiques:
    1. Les cromones (Le cromoglycate sodique, Le nédocromil)
    2. Les antihistaminiques.

La théophylline

Historique:

1888:  première extraction de la théophylline des feuilles de thé (Thea sinensis ) par le biologiste allemand Albrecht Kossel.

1896: identification chimique de la drogue , et par la suite elle a été synthétisée par un autre scientifique allemand, Wilhelm Traube.

Les années 50:  première utilisation clinique de la théophylline dans le traitement de l’asthme.

Structure chimique

Nature: Alcaloïde

Famille: Xanthines

Formule chimique: 1,3 diméthyl xanthine

Noyau de base: purine

Utilisations

La théophylline a fait la preuve de son efficacité comme bronchodilatateur dans l’asthme et était jadis considérée comme un traitement de première intention. néanmoins, cette substance est de moins en moins utilisée en raison de:

– Son modeste bénéfice.

– Son index thérapeutique étroit.

– La nécessité de surveiller les concentrations sanguines.

–  L’apparition d’un traitement antiasthmatique plus maniable.

– La théophylline n’est pas certainement pas un traitement de choix chez l’enfant.

– Disponibilité de forme LP (libération prolongée) pour le traitement d’entretien

-L’administration par voie IV pendant la crise n’est utilisée qu’en cas d’échec des traitements classiques.

Formes thérapeutiques

– Spécialités: EUPHYLLINE®, THEOLAIR®.

– L’ordre des puissances des méthylxanthines naturelles:   théophylline> caféine > théobromine.

– Ces dérivés sont majorés  pour les dérivés de la théophylline  avec des substituants  non polaires  en position 1 et 3.

– Dérivés substitués en 7 et 8  par des groupements arômatiques cyclohexyl et cyclopentyl  (ayant plus d’affinité pour le récepteur d’adénosine).

– Sels de théophylline :  pour augmenter la solubilité  (la solubilité de la théphylline est faible)  ex: théophyllinate de choline OXITRIPHYLLINE

– La théophylline est parfois associée à d’autres substances notamment l’éphédrine , et des sédatifs.

– Il ecxiste des formes LP exemple: THEOPHYLLINE ETHYPARM LP 300 mg (gélule), THEOSTAT® LP, TEDRALAN LP.

Pharmacocinétique

Absorption

-Biodisponibilité absolue: 100%

– Absorption rapide si prise à jeun (1- 2h), et (5-8h) pour les formes LP.

– Résorption retardée si prise pendant un repas riche en lipides à l’opposé des formes LP qui, l’absorption est augmentée dans cette condition.

– L’absorption est moins régulière, plus lente et plus aléatoire par voie rectale ou intramusculaire.

Distribution

– La théophylline est distribuée dans le fluide extracellulaire, le placenta, le lait de la mère et dans le système nerveux central. Elle traverse la barrière hémato-encéphalique (BHE) et la barrière hémato-palacentaire (BHP).

– Le volume de distribution est de 0.5 L/kg.

-La fixation aux protéines entre 50% et 60% protéine est 40%. Le volume de distribution peut augmenter chez les nouveaux-nés et ceux souffrant de la cirrhose ou de la malnutrition, tandis qu’il peut diminuer chez ceux qui souffrent de l’obésité.

Métabolisme

La théophylline est métabolisée intensivement dans le foie (jusqu’à 70%), elle subit N-déméthylation par l’intermédiaire de cytochrome P450 1A2, cependant, Les biotransformations hépatiques se déroulent selon 03 voies cataboliques:

Oxydation en acide 1-3 diméthylurique, déméthylation en méthyl-3-xanthine, et enfin déméthylation oxydative en acide 1-méthyllurique.

La vitesse différente de ces transformations explique le fait que la demi-vie plasmatique de la théophylline diffère suivant l’âge et la fonction hépatique.

La prise concomitante d’alcool peut également modifier la toxicocinétique de la théophylline en diminuant son métabolisme.

Inductibles par le tabac et médicaments, méthylation en caféine chez la population infantile.

Elimination

Varie de 5 à 7 heures chez l’adulte et de 2 à 9 heures chez l’enfant. La demi vie varie selon l’âge, facteurs pathologiques (hépatique, cardiaque), 3ème mois de grossesse, tabagisme … etc.

10% de la dose administrée est éliminée sous forme inchangée.

40% sous forme d’acide 1-3-diméthylurique,

20% sous forme d’acide 1-méthylurique

20% sous forme de 3-méthylxanthine.

la salive : les concentrations salivaires sont voisines de 40% des concentrations plasmatiques et permettraient de suivre de manière indirecte les théophyllinémies.

La posologie varie beaucoup d’un individu à un autre. Elle devrait être déterminée pour chaque individu et contrôlée par des dosages sanguins.

L’adulte :Doses usuelles :  200 à 800 mg/j jusqu’à 1200 mg/j  (3 ou 4 fois/j) et 2 fois/j pour les LP.

Les sujets fumeurs peuvent nécessiter des posologies supérieures de 40% à celles utilisées chez les non fumeurs.

– De 12 à 16 ans : 18 mg/Kg/j

– De 9 à 12 ans : 20 mg/Kg/j

– <9 ans : 24 mg/Kg/j

– 30 mois : 10 mg/Kg/j

Pharmacodynamique

L’inhibition non spécifique des récepteurs présynaptiques A1, A2 et A3 de l’adénosine (par analogie structurale) augmente la libération des catécholamines.

L'inhibition non spécifique des récepteurs présynaptiques A1, A2 et A3 de l’adénosine

L’inhibition non spécifique de la phosphodiéstérase (PDE) bloque la dégradation de l’AMPc et donc augmente sa concentration (effet bronchodilatateur).

L'inhibition non spécifique de la phosphodiéstérase (PDE)

Note : cet effet n’est pas assez puissant et nécessite des concentrations plus élevées (supérieure à celles inhibant les récepteurs d’adénosine).

L’inhibition de la libération d’autacoïdes (histamine et bradykinine) par les mastocytes, effet de type cromoglycate.

Renforcement de la contractilité du diaphragme et diminution de sa fatigabilité.

Facilitation de l’épuration muco-ciliaire.

Stimulation respiratoire par augmentation de la sensibilité des centres bulbaires au CO2 (l’intérêt dans la prévention de l’apnée du nouveau-né.)

Effets Pharmacologiques

Action sur le coeur:  Effet chronotrope positif, inotrope positif, direct ou indirect par libération des catécholamines.

Effet vasodilatateur sur les artères coronaires .

Action sur le système nerveux central: effet dépendant directement de la dose, on observe une action psychostimulante et à doses élevées, convulsivante. (action inh de l’adénosine)

Action Sur le rein: Diurétique faible par augmentation de la filtration glomérulaire et la réabsorption tubulaire du Na+

Action sur les sécrétions: élévation des sécrétions gastriques, médullo-surrénalienne (catéchols) et du taux plasmatique de la rénine plasmatique.

Indications thérapeutiques

Traitement de l’asthme persistant et des autres BPCO

Traitement de l’apnée du nouveau né

Traitement préventif de l’asthme induit par l’effort.

La théophylline n’est plus utilisée pour le traitement de la crise d’asthme.

Peu d’indications à l’heure actuelle.

 Contre indications

Intolérance à la théophylline.

Age: Enfants ayant moins de 30 mois, personnes âgées.

Grossesse: les 3 premiers mois de grossesse et chez les jeunes enfants et la femme qui allaite.

Pathologies: Insuffisance cardiaque congestive, insuffisance coronaire sévère, insuffisance hépatique.

Effets secondaires:

Nature de l’effet gravité fréquence
Céphalées, excitation, insomnies Faible Rare
DNV Grave Rare
Tachycardie, convulsions Potentiel très grave rare

Précautions particulières

  • La prudence s’impose chez les enfants  et lors  d’injections IV (lente +++)=> EI surviennent à des [C]p > 20µg /ml.
  • S’il n’y a pas possibilité de mesure des taux plasmatiques => être prudents en cas de doses élevées!!
  • Si arrêt de la cigarette au cours du trt => dosages importants +++ et diminution de la dose.
  • Utilisation de plusieurs formes au même temps.
  • L’emploi des suppositoires => effets imprévisibles (absorption très irrégulière)

Clinique d’une intoxication à la théophylline

Troubles digestifs

  • Les troubles digestifs ne sont pas toujours les plus précoces.
  • Augmentation de la sécrétion gastrique acide et stimulation  du centre de vomissement.
  • Nausées, vomissements, diarrhées.

Troubles neurologiques

Ces troubles peuvent parfois être révélateurs : Céphalées, agitation, tremblements, troubles de l’humeur, des hallucinations et des convulsions habituellement généralisées, et pouvant être rebelles aux anticonvulsivants habituels pour des taux supérieurs à 100 mg/l en cas d’intoxication aigue.

Troubles cardiovasculaires

Tachycardie sinusale quasi constante, hypotension par chute des résistances périphériques (action sur récepteurs B-2-adrenergiques.)

Troubles métaboliques

  • Hyperglycémie, une hypokaliémie, une hypophosphorémie, une acidose métabolique de type lactique.
  • Hypomagnésémie et une hypercalcémie par stimulation adrénergique de la sécrétion de la parathormone.

Dose toxique

En fonction de la théophyllinémie (concentration plasmatique de la théophylline), il existe trois stades de gravité :

  • Stade 1 : intoxication modérée : 20 à 40 µg / ml
  • Stade 2 : intoxication franche : 40 à 320 µg / ml
  • Stade 3 : intoxication sévère : > 320 µg / ml.

Intoxication aiguë: pour des taux > 120µg/ml il y a un  risque de  50% de convulsions, la mort survient dès 100 µg/ml.

Note: il existe une corrélation entre la théophyllinémie et l’hypokaliémie, hyperglycémie.

Intoxication chronique: le risque de convulsions est présent à des taux de 40-60 µg/ml, cependant il n’y a pas de corrélation entre les taux sanguins de théophylline et l’hypokaliémie et l’hyperglycémie.

Interactions médicamenteuses

Rifampicine, phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, tabac, marijuana Inducteurs du CYP1A2 et 3A4 Diminution des concentrations plasmatiques de la théophylline
Cimétidine, érythromycine, méthotrexate, oestrogènes Inhibiteurs des CYP1A2 et 3A4 Augmentation des taux plasmatiques de la théophylline
Allopurinol Inhibition de la xanthine oxydase Modification en % d’excrétion urinaires

Facteurs de toxicité

  • Insuffisance cardiaque gauche congestive.
  • Insuffisance hépatique.
  • L’arrêt brutal du tabagisme ou la reprise du tabagisme peut entraîner des variations importantes de la théophyllinémie.
  • La théophylline potentialise les effets des autres médicaments anti-asthmatiques et du furosémide.
  • La vaccination antigrippale chez un sujet ayant une théophyllinémie équilibrée peut être responsable d’une élévation importante (supérieure à 100%) de sa théophyllinémie conduisant à des manifestations toxiques.
  • Traitement des intoxications à la théophylline

Traitement symptomatique

Correction des troubles hydro-éléctrolytiques (k+, Mg++..), traitement des convulsions (Diazépam), ventilation assistée. Pour les patient non asthmatiques  les bêta-bloquants peuvent supprimer les manifestations cardiovasculaires, neurologiques et métaboliques.

Traitement évacuateur

Lavage gastrique en cas d’ingestion récente < 2h d’une quantité importante de formes LP (libération prolongée).

charbon activé à 50g.

Traitement épurateur

Hémoperfsion sur colonne de charbon de bois activé augmente la clairance de la théophylline d’un facteur de 4 à 6.

Toxicologie analytique

Dépistage : milieux biologiques concernés : Sang total, Sérum

Extraction par un solvant peu polaire (dichlorométhane) – pH acide.

CCM (chromatographie sur couche mince) : éluant (éthanol ammoniaque) : syst TA- Rf 75, syst TB- Rf 01.

Réactions colorées

  • Réaction spécifique de DRAGENDORFF donne un précipité rouge orangé.
  • Réaction spécifique de BOUCHARDAT donne un  précipité blanc.
  • Réaction de l’acide amalique: résidu + quelques gouttes HCl concentré + chlorate de K (cristaux) =>évaporation=> + quelques gouttes NH3OH=> coloration pourpre.

Dosage

Le dosage se fait dans cas suivants:

  • Traitement inefficace
  • Adaptation de la posologie
  • Signes de toxicité qui apparaissent
  • Surveillance

Moment: Les mesures des concentrations sériques se font à l’équilibre (5 demi vie).

Milieu: sérum ++++, plasma hépariné exempt d’hémolyse.

Eviter chélateur calcique ou Mg (faux négatifs pr le dosage biologique)

Voie orale

Taux max à 2h pour une théophylline rapide et 4h pour l’absorption retardée

Dosage du taux résiduel juste avant la prise suivante.

Voie IV: taux max 30min après la fin de la perfusion et un dosage avant la perfusion suivante.

Conservation: 8 jr à 4C° OU -20 C° pour plus longtemps (quelques mois).

Méthodes immunologiques type compétition

En phase homogène

Utilisant un Marqueur enzymatique : EMIT (LD: 0.75mg/l).

Utilisant un Marqueur fluorescent: FPIA (LD: 0.16mg/l (integra (R) ).

Néphélémétrie, turbidimétrie.

En phase hétérogène

Marqueur FIA, LD: 0.1mg/l.

Inconvénients: manque de spécificité vis-à-vis des bases xanthiques et la turbidimétrie est gênée par la lactescence et l’hémolyse.

Méthodes enzymatiques

Principe: inhibition de la PAL par la théophylline à pH 8.2. L’inhibition est proportionnelle à la concentration de l’échantillon, la lecture se fait à 400 nm. LD:  0.15 mg/l

Note: faux positifs en présence des salicylés.

Conclusion

Il ne devrait jamais être pris sans l’avis et la surveillance d’un médecin paradoxalement au fait que c’est un produit qui se vend sans ordonnance.
Si l’administration chez l’enfant s’avère nécessaire. l’utilisation des suppositoires dont l’absorption est très irrégulière est à éviter ainsi que la plupart des élixirs qui contiennent une forte quantité d’alcool (jusqu’à 20%).

L’efficacité de la théophylline est incontestable dans le traitement de l’asthme et d’autres formes de bronchospasmes, malgré son seuil étroit entre la toxicité et les effets bénéfiques. Son usage régresse de plus en plus, et l’intoxication à la théophylline devient quasi rare [résultats du CAP ALGER 2009 => 17 cas d’intoxication aux bases xanthiques dont 7 sont des enfants] ces derniers sont un sujet très menacé par cette intoxication et donc on devrait éviter autant que possible l’usage chez les enfants.

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