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Toxicité Mitochondriale : les transporteurs et les canaux

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Il est bien connu que la totalité de la structure de la membrane mitochondriale est cruciale pour le fonctionnement de la mitochondrie. Non seulement les membranes interne et externe sont ciblées par les médicaments, mais, de nombreux canaux ioniques, protéines et transporteurs situés dans la couche lipidique sont également visés. Parmi les principales cibles médicamenteuses, citons: 1) Régulateurs complexes PTP (par exemple, cyclosporine A), 2) Régulateurs des canaux potassiques de la membrane mitochondriale interne (Par exemple, le diazoxyde et le glibencamide), 3) Les inhibiteurs des protéines du Lymphome 2 (des cellules B) (Bcl-2) (par exemple, gossypol), 4)
les régulateurs échangeurs de Ca2+ (par exemple, CGP37157), 5) La carnitine palmitoyltransférase-1
(CPT-1) (par exemple l’étomoxir, la perhexiline, Et oxfénicine), 6) CL (par exemple 10-N-alkyl-arcine orange),
Et 7) Les cations lipophiles ciblant la membrane interne de la mitochondrie (par exemple la rhodamine-123).

Parmi les protéines mitochondriales cibles préférées pour beaucoup de médicaments sont un groupe de protéines qui forment le complexe PTP dans les membranes mitochondriales interne et externe. Cette protéine complexe est responsable de la transition de perméabilité mitochondriale et joue un rôle crucial dans les voies de la mort et la signalisation. Selon la stratégie pharmacologique, il possible d’activer la perméabilisation de la membrane mitochondriale ou protéger l’intégrité de la membrane. L’activation de la PTP provoque l’apoptose et empêche la différenciation de nombreuses cellules tumorales.

Les stratégies pour induire cet effet impliquent généralement une action directe contre le complexe protéique PTP ou l’action indirecte via l’appauvrissement des inhibiteurs endogènes du PTP ou bien par augmentation des ions calcium et les espèces réactives d’oxygène dans le cytoplasme. Dans les approches thérapeutiques anticancéreuses,
Divers inhibiteurs complexes de PTP sont utilisés, comprenant: 1) l’adénine : des modulateurs de nucléotide-translocase tels que l’acide bongkrekique, GSAO (4- [N- [S-glutathionylacétyl] amino] phénylarsenoxyde),
PENAO (Acide 4- (N- (Spénicillaminylacétyl) amino) phénylarsone), l’acide bétulinique, le lonidamide, le clotrane et le CD437; 2) Les benzodiazépines : ceux sont des modulateurs de récepteurs tels que PK11195 et Ro-54846; 3) des modulateurs de canaux ioniques voltage-dépendants tels que le trioxyde d’arsenic 4) les médicaments affectant la cyclophiline D tels que la cyclosporine A Et la sangliphérine A; 5) des modulateurs de la créatine kinase tels que la créatine tt la cyclocréatine; Et 6) des modulateurs de l’hexokinase tels que le glucose et glucose-6-phosphate [1]Dias, N., and Bailly, C. (2005) Drugs targeting mitochondrial functions ...continue [2] Neuzil, J., Dong, L. F., Rohlena, J., Truksa, J., and Ralph, S. J. (2012) ...continue. GSAO et PENAO sont des inhibiteurs du métabolisme tumoral ciblant l’Adénine nucléotide translocase (ANT) de la membrane mitochondriale interne. Les deux composés sont actuellement évalués dans le cadre des patients atteints de tumeurs solides. Le fragment arsenical trivalent de GSAO réagit avec les deux résidus de cysteine faisant face à la matrice de l’ANT, inactivant ainsi le transporteur. Cela conduit à l’arrêt de prolifération et la mort des cellules tumorales et des cellules porteuses de marqueurs tumoraux [3] Neuzil, J., Dong, L. F., Rohlena, J., Truksa, J., and Ralph, S. J. (2012) ...continue. La classification des médicaments susmentionnée, quoique utile, apparaît synthétique, et sera modifiée. Selon certains Les auteurs les PTP peuvent être constitués de protéines très différentes. Une observation récente sur l’identité moléculaire des PTP doit redéfinir un nouveau contexte sur l’interaction décrite. La cardiolipine (CL), un phospholipide chargé négativement unique, est presque exclusivement localisé dans la membrane interne mitochondriale. La CL maintient le potentiel et l’architecture de la membrane. La perte du contenu en CL a été associée à une dysfonction mitochondriale dans multiple tissus dans une variété de pathologies, y compris l’ischémie, le vieillissement et l’insuffisance cardiaque. Il a été signalé que la pré-administration de NAO (10-N-alkyl-arcine orange), un colorant associée spécifiquement aux CL, diminue la libération du cytochrome C, une composante de la chaîne de transport d’électrons dans les mitochondries, libérés en réponse à des stimuli proapoptotiques [4] Biasutto, L., Dong, L. F., Zoratti, M., and Neuzil, J. (2010) ...continue. Un autre exemple de cible de médicament est CPT-1 (Carnitine palmitoyltransferase I), une enzyme de la membrane mitochondriale externe et responsable du transport d’acides gras à longue chaîne à travers la membrane en établissant des liansons à la carnitine. Etomoxir et perhexiline (Agents antiangineux) agissent en inhibant le CPT-1 et en protégeant contre les lésions ischémiques induites par les acides gras [5] Morin, D., Hauet, T., Spedding, M., and Tillement, J. (2001) Mitochondria ...continue.

Ciblage du métabolisme mitochondrial

Le cycle de l’acide tricarboxylique (TCA) et la bêta-oxydation des acides gras sont deux des principales voies métaboliques mitochondriales touchées par de nombreuse substances toxiques. L’inhibition de la bêta-oxydation des acides gras au niveau de la mitochondrie peut entraîner l’accumulation d’acides gras libres et les Triglycérides dans le cytoplasme sous forme de petites vésicules ou Vacuoles. Les acides gras accumulés et leurs dérivés peuvent avoir des effets toxiques sur la respiration mitochondriale, la synthèse de l’ATP, La production de corps cétoniques et la gluconéogenèse [6]Rial, E., Rodriguez-Sanchez, L., Gallardo-Vara, E., Zaragoza, P., Moyano, ...continue. Les patients qui se présentent avec une b-oxydation mitochondriale inhibée peut développer une insuffisance hépatique (Stéatose). Begriche et al sont spécifié quatre mécanismes différents d’inhibition de la B-Oxydation. Parmi les inhibiteurs directs on mentionne: l’ibuprofène (anti-inflammatoire non stéroïdien), Tianeptine (antidépresseur puissant), l’amiodarone (Agent antiarythmique), et le tamoxifène (agent anti-œstrogénique). Le deuxième groupe (Par exemple, l’APV, l’acide salicylique et l’ibuprofène) agit au niveau de la bêta-oxydation des acides gras par la génération d’esters de coenzyme A ou la L-carnitine, ce qui se traduit par une diminution du niveau de ces cofacteurs. L’inhibition De la bêta-oxydation des acides gras peut également se faire par l’intermédiaire de mécanismes indirects. L’Amiodarone, La Perhexiline ou diéthylaminoéthoxyhexestrol protoné pénètrent dans l’espace intermembranaire acide dans la matrice mitochondriale, et entraine un découplgaae de la phosphorylation oxydative, en inhibant les complexe I et II. Une dernière possibilité est une réduction des niveaux d’ADNmt et un affaiblissement secondaire ultérieur de la Bêta-Oxydation des acides grase des mitochondries. La tacrine protonée (un inhibiteur réversible de la cholinestérase) et le Tamoxifène intercalent sélectivement entre les bases d’ADNmt sans affecter l’ADN nucléaire et inhibent touts les deux la réplication de l’ADNmt directement en inhibant les topoisomérases .

De nombreuses recherches postulent que le dysfonctionnement du métabolisme des mitochondries est un mécanisme majeur de lésion hépatique. C’est également l’un des principaux problèmes cliniques associé à un grand nombre de médicaments.  La détérioration peut être induite par Plus de 1000 médicaments, y compris ceux qui ont été retirés après des essais pré-cliniques (fialuridine et panadiplon), ceux qui ont reçu des avertissements à cause des effets indésirables  (amiodarone, benzbromarone, Buprénorphine, inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), le tamoxifène, le tolcapone et l’APV) ou ceux retirés comlètement du marché (alpidem, perhexiline, pirprofen et troglitazone) [7] Pereira, C. V., Moreira, A. C., Pereira, S. P., Machado, N. G., Carvalho, F. ...continue. Ce même dernier mécanisme n’est pas connu, mais Les dysfonctionnements mitochondriaux y sont typiquement présents et la principale origine est l’inhibition de la Bêta-oxydation des acides gras [8] Wang, F., Ogasawara, M. A., and Huang, P. (2010) Small mitochondria-targeting ...continue. Bien que la voie de glycolyse se produise dans le cytoplasme de la cellule, en présence d’oxygène, l’oxydation complète du pyruvate (Le produit final de la glycolyse) a lieu dans les mitochondries. dans les
Cellules cancéreuses la bioénergétique passe à la glycolyse aérobie (Effet Warburg), cela est attribué aux lésion mitochondriales. Parmi les inhibiteurs glycolytiques, nous pouvons trouver les médicaments anticancéreux (Diverses cellules cancéreuses voient leur une activité glycolytique qui s’accumulent). Ces médicaments visent les enzymes responsables de la conversion du glucose en lactate, comme l’hexokinase (2-désoxyglucose, 3-brompyruvate, l’ionidamide et le méthyle jasmonate), la glucose-6-phosphate isomérase (D-fructose-6-phosphate et acide 6-phospho-gluconique) Phosphofructokinase [(3- (3-pyridinyl) -1- (4-pyridinyl) -2-propén-1-One)], triosephosphate isomérase (ornidazole), pyruvate kinase (Fluorophosphates, phosphate de créatine, CAP-232 / TLN-232), lactate Déshydrogénase (oxalate, oxamate) et pyruvate déshydrogénase Kinase (dichloroacétate) [9]Pathania, D., Millard, M., and Neamati, N. (2009) Opportunities in ...continue.

L’ADN mitochondrial

Plusieurs substances ont également été signalés pour interférer avec l’ADNmt et les processus impliquant l’ADNmt, tels que la réplication et la transcription. Ces substances interagissent principalement avec la polymerase-c mitochondriale (par exemple, la ménadione et des médicaments antiviraux), l’ARN ribosomique mitochondrial (par exemple, Chloramphénicol et thiamphénicol) et les topoisomérases mitochondriales (Par exemple l’amsacrine, tétoposide et le téniposide) [10]Neuzil, J., Dong, L. F., Rohlena, J., Truksa, J., and Ralph, S. J. (2012) ...continue.
L’ADNmt est plus sensible aux dommages oxydatifs que l’ADN nucléaire en raison de l’absence d’histones et de la réparation efficace, en plus de la proximité de l’ADNmit de la chaîne respiratoire produisant des radicaux libres d’oxygène.

Les médicaments antiviraux utilisés dans le traitement des infections causées par le virus d’immunodéficience ou l’hépatite B sont des classes de médicaments connues pour nuire potentiellement à la synthèse de l’ADNmt. Les médicaments antiviraux sont divisés en quatre groupes: 1) NRTIs / Inhibiteurs de la nucleotide reverse
Transcriptase, 2) Inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucléosidique 3) inhibiteurs de la protéase, et 4) inhibiteurs de fusion. Ces médicaments sont classés selon le mécanisme par lequel ils interrompent le cycle de vie viral. Les antiviraux les plus courants sont les NRTI (par exemple zidovudine, didanosine, zalcibatine, lamivudine,
Stavudine et abacavir), qui agissent comme inhibiteurs des transcriptases inverses virales. Les nucléotides, après phosphorylation en leurs formes actives respectives, vont entrer en compétition avec les nucléotides naturels dans la cellule, s’intégrer Avec l’ADNmt, et réduire leur nombre de copies [11] Begriche, K., Massart, J., Robin, M. A., Borgne-Sanchez, A., and Fromenty, B. ...continue.

Plusieurs antibiotiques qui diminuent la synthèse des protéines dans les bactéries diminuent également la synthèse des protéines. En accord avec une théorie endosymbiotique (cf. le chapitre structure de la mitochondrie) , les ARN ribosomiques mitochondriaux (ARNr, 12S et 16S) ressemblent à des ARNr eubactériens (16S et 23S). Pour cette raison, certains antibiotiques bactériens, tels que les aminoglycosides, Chloramphénicol, le linezolide et l’érythromycine, agissent sur la synthèse des protéines mitochondriales [12]Pacheu-Grau, D., Gomez-Duran, A., Lopez-Perez, M. J., Montoya, J., ...continue. Le Chloramphénicol et Thiamphénicol se lient à une sous-unité ribosomale pour inhiber la synthèse des protéines dans les bactéries et les mitochondries. Le Linezolide diminue l’activité des complexes de la chaîne respiratoire. Le médicament amphiphile cationique l’érythromycine
se lie à une sous-unité ribosomale des bactéries pour inhiber le transfert d’acides aminés depuis l’aminoacyle-ARNt à la chaîne peptidique.

Ciblage pharmacologique de la mitochondrie – aperçu des sites d’action possibles des substances ayant une toxicité mitochondriale. Les cibles moléculaires comprennent les complexes de la chaîne respiratoire, Les canaux de potassium de la membrane mitochondriale interne, PTP, CPT, CL, la protéine échangeur Na+ / H+, la protéine Bcl-2, les antioxydants, TCA, b-oxydation, ADNmt, aldéhyde déshydrogénase 2 et la protéine kinase A. Abréviations: 5-HD: acide 5-hydroxydécanoïque ; A-385358: alda-1, (N- (1,3-benzodioxol-5-ylméthyl) -2,6-dichlorobenzamide) un activateur de l’activité ALDH2; Modulateur Bcl-XL; ABT-263: navitoclax; ABT-737: dérivé du benzènesulfonamide; AT-101:1,4-dianhydrosorbitol; a-TOS: un succinate d’alpha-tocophéryle; CAP-232 / TLN-232: carboxamide; CD437: acide 2-naphtalènecarboxylique; CGS 7184: ester d’acide indole-3-carboxylique; CL: cardiolipine; CPT: carnitine palmitoyltransférase; ChTx: charybdotoxine; CoQ10: coenzyme Q10; CsA: cyclosporine A; Debio025: alisporivir; FK 506: la fujimycine; GSAO: acide oxopentanoïque; HA14-1: [2-amino-6-bromo-4- (1-cyano-2-éthoxy-2-oxoéthyl)] – 4H-chromène-3-carboxylate d’éthyle; IbTx: iberiotoxine; MitoE: antioxydants mitochondriaux générés par conjugaison de l’alpha-tocophérol; MitoQ10: mitoquinone; MJE3: inactivation covalente de phosphoglycérate mutase-1; MRC: chaîne respiratoire mitochondriale; NAO-10-N-alkyl-acridine; NIM811: N-méthyl-4-isoleucine cyclosporine; NS1619 et NS004: des analogues de benzimidazolone; PK11195: isoquinoléine carboxamide; PTP: pore de transition de perméabilité; Ro5-4684: parachlorodiazépam; SA: acide salicylique; SRT1720: N- [2- [3- (pipérazin-1-ylméthyl) imidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-6-yl] phényl] quinoxaline-2-carboxamide; SSR180575: agit comme un agoniste sélectif au niveau périphérique du récepteur des benzodiazépines; TCA: cycle de l’acide tricarboxylique; VA: acide valproïque.
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Références   [ + ]

1. Dias, N., and Bailly, C. (2005) Drugs targeting mitochondrial functions to control tumor cell growth. Biochem. Pharmacol. 70, 1–12.
2. Neuzil, J., Dong, L. F., Rohlena, J., Truksa, J., and Ralph, S. J. (2012) Classification of mitocans, anti-cancer drugs acting on mitochondria. Mitochondrion 28. doi: 10.1016/j.mito.2012.07.112.
3. Neuzil, J., Dong, L. F., Rohlena, J., Truksa, J., and Ralph, S. J. (2012) Classification of mitocans, anti-cancer drugs acting on mitochondria. Mitochondrion 28. doi: 10.1016/j.mito.2012.07.112.
4. Biasutto, L., Dong, L. F., Zoratti, M., and Neuzil, J. (2010) Mitochondrially targeted anti-cancer agents. Mitochondrion 10, 670–681.
5. Morin, D., Hauet, T., Spedding, M., and Tillement, J. (2001) Mitochondria as target for antiischemic drugs. Adv. Drug Deliv. Rev. 49, 151–174.
6. Rial, E., Rodriguez-Sanchez, L., Gallardo-Vara, E., Zaragoza, P., Moyano, E., Gonzalez-Barroso, M. M. (2010) Lipotoxicity, fatty acid uncoupling and mitochondrial carrier function. Biochim. Biophys. Acta. 1797, 800–806.
7. Pereira, C. V., Moreira, A. C., Pereira, S. P., Machado, N. G., Carvalho, F. S., et al. (2009) Investigating drug-induced mitochondrial toxicity: a biosensor to increase drug safety? Curr. Drug Saf. 4, 34–54.
8. Wang, F., Ogasawara, M. A., and Huang, P. (2010) Small mitochondria-targeting molecules as anti-cancer agents. Mol. Aspects Med. 31, 75–92.
9. Pathania, D., Millard, M., and Neamati, N. (2009) Opportunities in discovery and delivery of anticancer drugs targeting mitochondria and cancer cell metabolism. Adv. Drug Deliv. Rev. 61, 1250–1275.
10. Neuzil, J., Dong, L. F., Rohlena, J., Truksa, J., and Ralph, S. J. (2012) Classification of mitocans, anti-cancer drugs acting on mitochondria. Mitochondrion 28. doi: 10.1016/j.mito.2012.07.112.
11. Begriche, K., Massart, J., Robin, M. A., Borgne-Sanchez, A., and Fromenty, B. (2011) Drug-induced toxicity on mitochondria and lipid metabolism:
mechanistic diversity and deleterious consequences for the liver. J. Hepatol.  54, 773–794.
12. Pacheu-Grau, D., Gomez-Duran, A., Lopez-Perez, M. J., Montoya, J., and Ruiz-Pesini, E. (2010) Mitochondrial pharmacogenomics: barcode for antibiotic therapy. Drug Discov. Today 15, 33–39.
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