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Facteurs influençant la toxicité d'une substance

La toxicité d’une substance dépend  de la dose du toxique, durée d’exposition, facteurs environnementaux, physiologiques et pathologiques.

L’effet toxique peut être modifié lors de l’ADME (absorption, distribution, métabolisme, élimination) du toxique ou bien à travers son mécanisme d’action.

L’étude des facteurs influençant la toxicité a pour finalité : d’élaborer des protocoles expérimentaux (études toxicologiques) et de prévoir dans des conditions bien précises, le rapport risque/sécurité.

Facteurs influençant la toxicité d’une substance

Facteurs liés à l’hôte

Absorption. La Scille maritime est une plante à  pouvoir rodenticide (ratotoxique) pour les rats, cependant elle  peut  être éliminée par l’homme par vomissement (modification par facteurs physiologiques)

Distribution.  Le [BHA] et les variations anatomiques modifient les effets toxiques.

Métabolisme. La détoxication de l’hexobarbital est moins active chez le chien que chez les autres espèces de la même famille (canidae) ainsi le même temps de sommeil est  induit lors de l’administration de 50 mg/Kg de cette substance contre 100 mg/Kg pour autre espèce. La bio-activation résultante du métabolisme de l’éthylène glycol en acide oxalique est plus active chez le chat que le rat,    l’acide oxalique est  alors moins toxique chez ce dernier par rapport au chat.

Race. Les acétyleurs lents (noirs-blancs) connaissent un déficit en acétyltransférase, ils acétylent lentement l’isoniazide, l’accumulation de ce dernier dans l’organisme est directement responsable de neuropathies périphériques. Chez les acétyleurs rapides (jaunes et indiens) l’activité enzymatique est tellement active et intense qu’il est nécessaire d’administrer de plus fortes doses pour aboutir à l’effet thérapeutique désiré. Par conséquent, Ils sont plus sensibles aux lésions hépatiques.

Variations individuelles. Les variations de l’activité pharmacologique et toxicologique peuvent être dues à des facteurs génétiques.  La variabilité allélique (versions du gène) sur les Loci (emplacement physique du gène) est à l’origine d’importantes variations (polymorphisme)  touchant les protéines impliquées dans le devenir des substances (enzymes métaboliques – protéines de transport).

L’idiosyncrasie : comportement anormal voire atypique, génétiquement déterminé de l’individu face aux influences des agents toxiques : Sensibilité extrême à faible dose ou insensibilité à forte dose.

Anémie hémolytique par déficience « d’origine génétique » en G6PD, La Primaquine accroit la sévérité de l’anémie chez ce sujet.

Age. –  Les jeunes enfants Absorbent plus facilement (jusqu’à 40X le 48Cd) que les adultes,  Sensibilité et distribution: sont 1,5 à 10X plus sensibles aux toxiques (Morphine mais la biotransformation est en l’occurrence moins efficace), excrètent lentement le toxique [pénicilline et tétracycline]  (dangerosité des toxique pour les jeunes). 

Le déficit ou l’immaturité des systèmes de détoxication influence le taux d’excrétion et les concentrations plasmatiques du toxique, le Chloramphénicol est 4X plus excrété chez un enfant de 1 an qu’un nouveau-né de 1 jour.

Les sujets âgés dont la masse adipeuse est plus développée et le volume du liquide corporel est réduit sont plus sensibles aux dépresseurs du système nerveux central, antibiotiques, hypotenseurs, la détoxication est réduit, la distribution et l’excrétion sont modifiées.

Sexe, état hormonal, gestation. Les rates sont plus sensibles au paraxon métabolite du parathion que les rats. Les états hormonaux tels que l’hyperthyroïdie, hyperglycémie modifient la réponse de certains toxiques. La gestation augmente la sensibilité aux toxiques.

Le poids: le métabolisme et l’élimination sont en proportion directe avec le rapport surface corporelle/poids.

État physiopathologique: l’action toxique du méthanol est plus prononcée chez un sujet à jeun qu’un sujet repu. Le foie étant le siège des réactions de biotransformation, une fois atteint par une affection pathologique (cirrhose, hépatite)  l’effet toxique est modifié, en l’occurrence s’avère aggravé par altération du métabolisme.

État nutritionnel: un régime riche en sucres pauvres en acides gras essentiels et protéines déprime l’activité des oxydases à fonction mixte (MFO). Un tel régime entraine chez l’homme une augmentation du pouvoir cancérigène de l’Aflatoxine B1 (AFB1) car elle est biotransformée par les MFO.

Facteurs liés à la substance

D’abords, la voie d’administration qui influence la biodisponibilité du toxique (complète par IV plus dangereuse par rapport à la voie per Os), la rapidité d’administration est indirectement proportionnelle avec la dangerosité de la substance,  le thiopental doit être administré lentement afin d’éviter des surcharges brutales et massives dans les organes cibles. La concentration des acides est en proportion directe avec leur toxicité, la volatilité de certaines substances conditionne leur pénétration par voie pulmonaire (méthanol). Solubilité et état d’ionisation : l’absorption est favorisée quand la substance en question est sous sa forme non ionisée,  lipophile. Surface des membranes d’Absorption : plus importante au niveau des larges surfaces d’absorption (poumon, peau) ; la toxicité des neuroleptiques augmente en présence de l’alcool dans la cavité gastrique, ce dernier entraine une absorption accrue desdites substances à travers la muqueuse gastrique. La biotransformation peut dans certains cas entrainer une toxi-activation comme dans le cas de parathion biotransformé en paraxon nettement plus toxique et vice versa.

Les interactions chimiques

La multiplicité des expositions  modifient la toxicocinétique d’une substance par changement des taux d’absorption, degré de liaison aux protéines, taux de biotransformation et d’excrétion.

Les effets toxicodynamiques peuvent être modifiés  par :

Synergie additive

L’effet égale à la somme des effets des substances prises séparément : synergie additive du diazépam avec les curares non dépolarisants.

Synergie renforçatrice

L’effet  est supérieur à la somme des effets des substances prises séparément : tétrachlorure de carbone CCl4 et l’éthanol dans l’hépatotoxicité.

Potentialisation

Augmentation de la toxicité d’une substance par une autre substance non toxique ou moins toxique. Augmentation de l’hépatotoxicité du CCl4 par l’isopropanol qui n’est pas hépatotoxique.

Lorsque l’administration d’une substance induit une baisse de toxicité  de la substance toxique en question.

Antagonisme chimique 

Formation d’un composé chimique moins toxique issu de la réaction de deux composés, la chélation des métaux lourds par le DimercapRol (BAL) HS-CH2-CH2(HS)-CH2-OH.

Antagonisme Fonctionnel ou physiologique

Deux substances peuvent  agir sur des récepteurs différents, faire intervenir des mécanismes d’action cellulaire différents et entrainer des réponses tissulaire opposées. Exemple de la Noradrénaline (contraction) et l’acétylcholine (relaxation) des artérioles.

 

Antagonisme compétitif

La substance agit avec son antagoniste sur le même récepteur cela se traduit par une neutralisation ou tout de moins une atténuation de la nocivité d’une ou des deux substances. C’est le principe du mécanisme d’action de la Naloxone  (principal antagoniste des récepteurs de la morphine) antidote de la morphine utilisé pour traiter les dépressions respiratoires causées par ce dernier.

Antagonisme non compétitif

L’antagoniste de la substance en question se fixe sur un autre site de fixation, L’action toxique est bloquée  sans qu’il y ait une compétition.

Induction enzymatique

Une substance qui accélère le métabolisme d’une autre substance par stimulation des enzymes impliquées dans la biotransformation de celle-ci. La Rifampicine (antibiotique antituberculeux) est un fort inducteur enzymatique : il accélère la dégradation des autres médicaments, notamment les contraceptifs oraux.

Inhibition enzymatique

L’inhibiteur enzymatique ce lie à une enzyme impliquée dans le métabolisme d’une autre substance et inhibe, supprime, affaiblit son activité, par conséquent responsable à l’amplification ou la prolongation des effets de ladite substance inchangée.

Le jus de pamplemousse inhibe l’enzyme qui métabolise ciclosporine, potentialisation de son action par augmentation de sa concentration plasmatique et le temps de présence dans l’organisme. Risque accru pour le patient de se retrouver en surdosage.                    

Les facteurs environnementaux

Facteurs physiques

Température. Corrélation directe entre la toxicité de la digitaline et la température dans la mesure où ce facteur influence les réactions de biotransormation et par conséquent la toxicité. Altitude : la toxicité des amphétamines augmente à haute altitude (diminution du taux d’oxygénation). Rythme circadien : la souris et le rat ont une activité élevée de la Cyt P450 au début de la nuit.

Facteurs sociaux

Exemple les différences dans les conditions d’élevage des animaux.

L’accoutumance et l’intolérance

L’intolérance

La tendance d’un organisme à ne pas supporter une substance, elle peut être naturelle (chien trop sensible à l’atropine) ou acquise (réactions d’hypersensibilité)

L’accoutumance

A l’opposé de l’intolérance c’est le processus d’adaptation de l’organisme à un stimulus extérieur, environnement nouveau, ou un toxique, suite à une administration répétée, donc nécessité d’augmenter les doses pour avoir le même effet de départ, le sujet tolère progressivement des doses élevée, qui, pour un sujet normal, pourraient être hautement toxique.

Le phénomène d’accoutumance est rencontré souvent dans la majorité des toxicomanies (narcotiques) : selon OMS la définition stricte de la toxicomanie correspond à quatre éléments :

  • Une envie irrépressible de consommer le produit (addiction);
  • une tendance à augmenter les doses (tolérance);
  • une dépendance psychologique et parfois physique ;
  • des conséquences néfastes sur la vie quotidienne (émotives, sociales, économiques).

 

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